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老挝南塔维奈托克(唯可来,Venclexta)中文说明书价格

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详情介绍

维奈克拉片(venetoclax)

通用名称:维奈托克

商品名称:唯可来

制药商:Louang Namtha Pharm/老挝南塔制药

规格:100mg*120粒/盒

全部名称:维奈托克,维奈克拉片,唯可来,Venclexta,venetoclax,Venclyxto

适应症

VENCLEXTA(维奈托克)适用于治疗患有慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的患者,有或没有17p缺失,至少接受过一次治疗。

用法用量

指导患者每天大约在同一时间,随餐和水服用VENCLEXTA(维奈托克)片剂。VENCLEXTA(维奈托克)片剂应整个吞服,不要在吞咽前咀嚼,压碎或破碎。

所有VENCLEXTA(维奈托克)治疗方案均以5周的增量方式开始。

Venclexta 5周 剂量增加计划

评估患者特异性因素的肿瘤溶解综合症(TLS)风险水平,并在首次服用VENCLEXTA(维奈托克)之前为患者提供预防性水合药物和抗高尿酸血症方案,以降低TLS 风险 。

VENCLEXTA(维奈托克)建议每日给药剂量为400 mg。

5周的加速给药方案旨在逐步减少肿瘤负荷(减压)并减少TLS的风险。

1周 每日剂量VENCLEXTA(维奈托克)20毫克

2周 每日剂量VENCLEXTA(维奈托克)50毫克

3周 每日剂量VENCLEXTA(维奈托克)100毫克

4 周 每日剂量VENCLEXTA(维奈托克)200毫克

5 周 每日剂量VENCLEXTA(维奈托克)400毫克

CLL / SLL 应根据加速计划提供VENCLEXTA(维奈托克)的前4周启动包(10mg&50mg),启动完成后,使用100毫克片剂实现总计400毫克剂量的给药。

Venclexta 维奈托克与利妥昔单抗联合使用

在患者用VENCLEXTA(维奈托克)完成5周剂量加速计划,并且已经接受400mg剂量的VENCLEXTA 维奈托克 7天后开始利妥昔单抗给药。

在每个28天周期的第1天施用利妥昔单抗6个周期,利妥昔单抗静脉内施用375mg / m 2用于周期1,静脉内施用500mg / m 2用于周期2-6。

患者应从利妥昔单抗第1周期第1天开始每天一次服用VENCLEXTA(维奈托克) 400 mg,持续24个月。

Venclexta 维奈托克作为单一疗法

在患者完成5周剂量加速计划后,VENCLEXTA(维奈托克)的推荐剂量为每天400毫克1次。

VENCLEXTA(维奈托克)应每日口服1次,直至观察到疾病进展或不可接受的毒性。

肿瘤裂解综合症的风险评估和预防

VENCLEXTA(维奈托克)可导致肿瘤迅速减少,从而在最初的5周加速阶段中引起TLS风险。与VLS一致的血液化学变化需要及时进行管理,可在首次服用VENCLEXTA(维奈托克)后6至8小时以及每次剂量增加时进行。

TLS的风险是基于多种因素的连续体,包括肿瘤负担和合并症。肾功能降低(肌酐清除率[CrCl] <80 mL / min)进一步增加了风险。进行肿瘤负荷评估,包括放射学评估(例如, CT扫描),评估所有患者的血液化学(钾,尿酸,磷,钙和肌酸酐),并在开始用VENCLEXTA维奈托克治疗前纠正先前存在的异常。随着肿瘤负荷的降低,风险可能会降低。

基于毒性的剂量调整

中断剂量或减少剂量的毒性。有关VENCLEXTA(维奈托克)相关毒性的推荐剂量修改,请参见表3和表4。对于在加速阶段的前5周或在完成加速阶段后超过2周的剂量中断超过1周的患者,重新评估TLS的风险以确定是否需要使用减少剂量重新开始(例如,剂量上升时间表的全部或某些水平)。

注意:

维奈托克片剂应整个吞服,不要在吞咽前咀嚼,压碎或破碎。若是掰开及嚼碎服用,是会影响药效的,导致失去了原有的作用;维奈托克嚼碎了对口腔和消化道会造成很强的刺激和伤害。

规格

10mg*14片,50mg*7片, 100mg*112片 ,100mg*60片, 100mg*120粒 ,100mg*30粒

不良反应

1、低钙血症(16%至87%),高血糖症(67%),高钾血症(17%至59%)

2、血清天冬氨酸转氨酶升高(53%),血清白蛋白降低(49%),低磷血症(45%)

3、腹泻(43%),恶心(42%),低钠血症(40%),上呼吸道感染(36%)

4、疲劳(32%),肌肉骨骼疼痛(29%),高磷血症( 14%),腹痛(18%)

5、便秘(16%),呕吐(16%),粘膜炎(13%)

6、肿瘤溶解综合征(2至3周提升阶段:13%;5周提升阶段:2%),关节痛(12%)

7、咳嗽(22%),肺炎(14%),呼吸困难(13%),下呼吸道感染(11%)

8、水肿(22%)发烧(18%)皮疹(18%)头痛(18%),头晕(14%),高尿酸血症(10%)

9、不良反应3-4级:

1)白细胞减少症(89%; 3/4级:42%; 4级:11%)

2)中性粒细胞减少症(50%至87%;≥3级:45%至63%; 4级:33%)

3)淋巴细胞减少(11%至74%;≥3级:7%至40%;4级:9%)

4)贫血(33%至71%;≥3级:18%至26%)

5)血小板减少症(29%至64% ;≥3级:20%至31%;4级:15%)

禁忌

VENCLEXTA在开始和启动阶段时禁忌与强CYP3A抑制剂同时使用。

注意事项

1、肿瘤溶解综合症

1)在以前治疗过有高肿瘤负荷CLL患者当用VENCLEXTA治疗时曽发生肿瘤溶解综合证,包括致命性事件和肾衰竭需要透析[见不良反应。

2)VENCLEXTA可致肿瘤中迅速减小和因此在初始5周启动阶段具有对肿瘤溶解综合证(TLS)风险。在血液化学中变化与需要及时处理的TLS变化一致,在VENCLEXTA的首次剂量后和在每次剂量增加后早至6至8小时可能发生。

3)肿瘤溶解综合证(TLS)的风险是一种基于多种因素连续,包括肿瘤负荷(见表2)和合并症。减低肾功能(CrCl <80 mL/min)进一步增加风险。患者应对风险评估和应接受对TLS适当预防,包括水化和抗-高尿酸血症药物。监视血液化学和及时处理异常。如需要时中断给药。应用更强措施(静脉水化,频繁监视,住院)如总体风险增加。

4)VENCLEXTA与强或中度CYP3A抑制剂和P-gp抑制剂的同时使用增加venetoclax暴露,可能增加在开始和启动阶段时TLS的风险和可能需要VENCLEXTA剂量调整。

2、中性粒细胞减少

用VENCLEXTA治疗患者41%(98/240)发生3或4级中性粒细胞减少。治疗阶段自始至终监视完全血细胞计数。对严重中性粒细胞减少中断给药或减低剂量。考虑支持性措施包括对感染征象抗微生物药物和使用生长因子。

3、免疫接种

用VENCLEXTA治疗前,期间或后不要给予减毒活疫苗直至B-细胞发生恢复。尚未研究VENCLEXTA治疗期间或后用减毒活疫苗免疫接种的安全性和疗效。忠告患者疫苗接种可能较低有效。

4、胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制和动物中发现,当给予一位妊娠妇女VENCLEXTA可能致胚胎-胎儿危害。在小鼠中进行一项胚胎-胎儿研究,给予venetoclax至妊娠动物在暴露等同于患者在推荐剂量400 mg每天观察到暴露导致植入后丢失和减低胎儿体重。

在妊娠妇女中使用VENCLEXTA没有适当和对照良好的研究。忠告生殖潜能女性在治疗期间避免妊娠。如妊娠期间使用VENCLEXTA或当服用VENCLEXTA时患者成为妊娠,患者应告知对胎儿潜在危害。

药物相互作用

其他药物对VENCLEXTA的影响

Venetoclax是主要被CYP3A4/5代谢。

强CYP3A抑制剂

在开始和启动阶段期间禁忌VENCLEXTA与强CYP3A抑制剂的同时使用(如,酮康唑[ketoconazole],考尼伐坦[conivaptan],克拉霉素[clarithromycin],茚地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],洛匹那韦[lopinavir],利托那韦[ritonavir],特拉匹韦[telaprevir],泊沙康唑[posaconazole]和伏立康唑[voriconazole]) 。

对已完成启动阶段患者和是用一个VENCLEXTA的稳定每天剂量,当同时地与强CYP3A抑制剂使用时减低VENCLEXTA剂量至少75%。抑制剂的终止后2至3天恢复CYP3A抑制剂开始前VENCLEXTA使用剂量。

酮康唑的共同给药增加venetoclax Cmax至2.3-倍和AUC∞至6.4-倍。

中度CYP3A抑制剂和P-gp抑制剂

避免中度CYP3A抑制剂(如,红霉素[erythromycin],环丙沙星[ciprofloxacin],地尔硫卓[diltiazem],决奈达隆[dronedarone],氟康唑[fluconazole],维拉帕米[verapamil])或P-gp抑制剂(如,胺碘酮[amiodarone],阿奇霉素[azithromycin],卡托普利[captopril],卡维地洛[carvedilol],环孢霉素[cyclosporine],非洛地平[felodipine],槲皮素[quercetin],奎尼丁[quinidine],雷诺嗪[ranolazine],替卡格雷[ticagrelor])与VENCLEXTA的同时使用。考虑另外治疗。如必须用一种中度CYP3A抑制剂或一种P-gp抑制剂,减低VENCLEXTA剂量至少50%。更紧密地监视患者VENCLEXTA毒性的征象。

抑制剂终止后2至3天恢复VENCLEXTA剂量使用开始CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂前的剂量。

用VENCLEXTA治疗期间避免柚子产品,塞维利亚橙子,和杨桃,因为它们含CYP3A的抑制剂。

单剂量利福平[rifampin]的共同给药,一种P-gp抑制剂,增加venetoclax Cmax至106%和AUC∞至78%。

CYP3A诱导剂

避免VENCLEXTA与强CYP3A诱导剂的同时使用(如,卡马西平[carbamazepine],苯妥英[phenytoin],利福平,圣约翰草[St. John’s wort])或中度CYP3A诱导剂(如,波生坦[bosentan],依非韦伦[efavirenz],依曲韦林[etravirine],莫达非尼[modafinil],奈夫西林[nafcillin])。考虑有较低CYP3A诱导作用另外治疗。

利福平多次给药的共同给药,一种强CYP3A诱导剂,减低venetoclax Cmax至42%和AUC∞至71%。

VENCLEXTA对其他药物的影响

华法林[Warfarin]

在健康受试者中一项药物-药物相互作用研究,给予一个单剂量venetoclax与华法林导致R-华法林和S-华法林Cmax和AUC ∞增加18%至28%。因为venetoclax是不给药至稳态,建议在接受华法林患者中严密监视国际归一化比值(INR)。

P-gp底物

体外数据提示venetoclax在治疗剂量水平在肠道中对P-gp底物有潜在的抑制作用。因此,应避免VENCLEXTA与狭窄治疗指数P-gp底物的共同给药(如,地高辛[digoxin],依维莫司[everolimus],和西罗莫司[sirolimus])。如必须使用一个狭窄治疗指数P-gp底物,它应在VENCLEXTA至少6小时前使用。

药代动力学

1、吸收

在进食条件下多次口服后,在给药后5-8小时达到venetoclax最高浓度。在跨越剂量范围150-800 mg Venetoclax的稳态AUC呈正比例地增加。在低脂肪餐条件下,在每天1次400 mg剂量venetoclax均数(± 标准差)稳态Cmax为2.1 ± 1.1 μg/mL和AUC0-24为32.8 ± 16.9 μg•h/mL。

2、食物影响

与空腹条件比较,与一个低-脂肪餐给药增加venetoclax暴露约3.4-倍和与一个高-脂肪餐给药增加venetoclax暴露5.1-至5.3-倍。Venetoclax应与餐给予。

3、分布

Venetoclax是与人血浆蛋白高度结合跨越浓度范围1-30 μM(0.87-26 μg/mL)在血浆中非结合分量<0.01。血-与-血浆均数比值为0.57。在患者中Venetoclax的表观分布容积(Vdss/F)人群估算值范围为256-321 L。

4、消除

Venetoclax的末端消除半衰期人群估算值为约26小时。Venetoclax的药代动力学不随时间变化。

5、代谢

体外研究显示venetoclax是主要被CYP3A4/5代谢。M27被鉴定为血浆中主要代谢物对BCL-2有抑制剂性活性在体外是比venetoclax至少较低58-倍。

6、排泄

放射性标记[14C]-venetoclax单次口服给予200 mg剂量至健康受试者后,在9天内在粪中回收>99.9%的剂量和<0.1%的剂量是在尿中排泄,表明肝消除是负责venetoclax从全身循环的清除。在粪中排泄未变化的占给予放射性剂量的20.8%。

7、特殊人群

年龄,种族,性别,和体重

根据群体药代动力学分析,年龄,种族,性别,和体重对venetoclax清除没有临床意义影响。

肾受损

根据一项群体药代动力学分析包括211例有轻肾受损受试者(CrCl ≥60和<90 mL/min,按Cockcroft-Gault方程计算),83例有中度肾受损受试者(CrCl ≥30和<60 mL/min)和210例有正常肾功能受试者(CrCl ≥90 mL/min),在有轻度或中度肾受损受试者venetoclax暴露与正常肾功能受试者相似。

尚未在在有严重肾受损受试者(CrCl <30 mL/min)或用透析受试者中研究venetoclax的药代动力学。

8、肝受损

根据一项群体药代动力学分析包括69例有轻肝受损受试者,7例有中度肝受损受试者和429例有正常肝功能受试者,在有轻度和中度肝受损和正常肝功能受试者中venetoclax暴露相似。在分析中使用美国癌症研究所器官功能失调工作组对肝受损标准。

轻度肝受损被定义为正常总胆红素和天冬氨酸转氨酶(AST) > 正常上限(ULN)或总胆红素>1.0至1.5倍ULN,中度肝受损为总胆红素>1.5至3.0倍ULN,和严重肝受损为总胆红素 >3.0倍ULN。尚未在有严重肝受损受试者中研究venetoclax的药代动力学。

药物相互作用

1、酮康唑

在11例以前治疗过NHL患者共同给予400 mg每天1次酮康唑,一种强CYP3A,P-gp和BCRP抑制剂,共7天增加venetoclax C max至2.3-倍和AUC∞至6.4-倍。

2、利福平多次给药

在10例健康受试者中与600 mg每天1次利福平的共同给药,一种强CYP3A诱导剂,共13天减低venetoclax Cmax至42%和AUC∞至71%。

3、利福平单剂量给药

在11例健康受试者中与600 mg单剂量利福平的共同给药,一种OATP1B1/1B3和P-gp抑制剂, 增加venetoclax Cmax至106%和AUC∞至78%。

4、胃酸减低药物

根据群体药代动力学分析,胃酸减低药物(如,质子泵抑制剂,H2-受体拮抗剂,抗酸药)不影响venetoclax生物利用度。

5、华法林

在三例健康受试者一项药物-药物相互作用研究,给予单次400 mg剂量的venetoclax与5 mg 华法林导致R-华法林和S-华法林增加Cmax和AUC ∞18%至28% 。

6、体外研究

体外研究表明venetoclax在临床上相关浓度不是CYP1A2,CYP2B6,CYP2C19,CYP2D6,或CYP3A4一个抑制剂或诱导剂。在体外Venetoclax是CYP2C8,CYP2C9,和UGT1A1一个弱抑制剂,但由于高血浆蛋白结合预计不致临床上相关抑制作用。Venetoclax不是UGT1A4,UGT1A6,UGT1A9,或UGT2B7的一个抑制剂。

在体外Venetoclax是一个P-gp和BCRP底物以及一个P-gp和BCRP抑制剂和弱OATP1B1抑制剂。为避免在胃肠道中潜在的相互作用,应避免狭窄治疗指数P-gp底物例如地高辛与VENCLEXTA的共同给药。

如必须使用一种狭窄治疗指数P-gp底物,它应在VENCLEXTA前至少6小时使用。Venetoclax在临床上相关浓度预计不抑制OATP1B3,OCT1,OCT2,OAT1,OAT3,MATE1,或MATE2K。

作用机制

Venetoclax是BCL-2,一种抗凋亡蛋白的选择性和一种口服生物可利用小-分子抑制剂。曽证实在CLL细胞中BCL-2的过表达,它介导肿瘤细胞生存和被伴随对化疗抗力。Venetoclax通过与BCL-2蛋白直接结合帮助恢复凋亡过程,取代促凋亡蛋白像BIM,触发线粒体外膜通透化和半胱氨酸蛋白酶[caspases]的激活,在非临床研究中,venetoclax曽显示对过表达BCL-2肿瘤细胞细胞毒活性。

贮藏

贮存在或低于86°F(30°C)。

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