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肝癌靶向药索拉非尼效果好吗?

发布时间:2022-03-21 人气:227

索拉非尼(Sorafenib)是由拜耳开发的一款口服多靶点、多激酶抑制剂,既可通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)阻断肿瘤血管生成,又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传到通路抑制肿瘤细胞增殖,从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗癌作用。

索拉非尼在2005年12月被FDA批准用于治疗肾癌,商品名为Nexavar.2006年9月在NMPA批准索拉非尼用于治疗肾癌,商品名为多吉美。此后,索拉非尼又先后获批肝细胞癌、局部晚期或转移性放射性碘(RAI)难治性分化型甲状腺癌。

首先,让我们先了解一下GSK-3β,糖原合成酶激酶GSK-3β在细胞的代谢和稳态维持方面发挥着至关重要的作用,是Wnt/β-catenin信号通路中的关键负调控因子,因而具有强烈的抑癌功能。但是,近年来越来越多的证据表明,GSK-3β在多种肿瘤中表现出显著的促癌功能,不过,人们对其机理了解不多。经研究证实,肝癌组织中的确存在GSK-3β普遍高表达的现象,并且其表达水平与视黄酸信号通路中的一个关键效应分子RARβ的表达水平之间存在显著的负相关性。

对公共数据库中肝癌患者的生存率统计分析后发现,GSK-3β的高表达预示着肝癌患者的不良预后。值得注意的是,在那些高表达GSK-3β的肝癌组织中,β-catenin表达水平和核定位并未受到抑制,表明GSK-3β并未发挥其在肝癌中的抑癌功能。相反,GSK-3β过表达促进了肿瘤的生长,提示肝癌中高表达的GSK-3β可能是一个潜在的药物靶标。

研究进一步发现,GSK-3β通过与视黄醇X受体(RXRa)相互作用并诱导后者发生磷酸化,鉴定了RXRa是GSK-3β的一个新的底物。RXRa的磷酸化修饰,使其丧失了与RARβ形成异源二聚体化的能力,从而抑制视黄醇的信号转导,表现为视黄醇通路中效应分子RARβ的转录受到抑制,RARβ是一种抑癌基因,在肝癌中的表达多为沉默。鉴于以上实验结论,能否通过抑制GSK-3β活性,进而恢复一定的抑癌效应呢?

在此,需要介绍一种GSK-3β抑制剂Tideglusib,Tideglusib是一种不可逆的,非ATP竞争性的GSK-3β抑制剂,无细胞试验中IC50为60nM.通过联合一种新型的GSK-3β抑制剂Tideglusib,可增强索拉非尼的抗癌效果,而联合9-顺-视黄酸和Tideglusib,具有协同增强索拉非尼的抗癌效果,这种抗癌增效是由RAR的诱导所介导的,这也进一步印证了治疗晚期肝癌的药物索拉非尼的耐药可能与其激活肝癌细胞中的GSK-3β活性有关。

值得庆幸的是,上述联合给药处理方式并未表现出明显的毒副作用。基于此,该论文提出将一些靶向肝癌GSK-3β/RARβ信号调控轴的小分子药物与临床药物索拉非尼联合使用可能是一种比较有前景的肝癌治疗策略。

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