印度纳科索拉非尼(Sorafenib/多吉美)说明书

索拉非尼(Sorafenib)说明书

商品名：Sorafenat

通用名：sorafenib/索拉非尼

制造商：Natco Pharma/印度纳科制药

规格：200mg-120片/瓶(盒)

全部名称：多吉美,索拉非尼,Sorafenib,Sorafenat,Soranib,Soranix，Nexavar

适应症：

1、治疗无法手术或远处转移的肝肿瘤细胞

2、治疗不能手术的肾肿瘤细胞

3、治疗对放射性碘治疗不再有效的局部复发或转移性、逐步分化型甲状腺患者

口服管理

饭前1小时或饭后2小时服用

虽然CYP3A4部分代谢，但如果与CYP3A4抑制剂共同给药，似乎不需要剂量调整

监测：BP

肾细胞癌

晚期肾细胞癌 400毫克 口服 /每12小时1次

如果副作强，请按照制造商的建议，停止/减少剂量频率至每天1次或隔天1次

肝细胞癌

表示不能切除的肝细胞癌

400毫克口服 /每12小时1次

如果副作强，请按照制造商的建议，停止/减少剂量频率至每天1次或隔天1次

甲状腺癌

适用于局部复发或转移性，进展性，分化型甲状腺癌(DTC)，对放射性碘治疗无效

400毫克口服 /每12小时1次

用法用量：

推荐剂量：推荐服用索拉非尼为每次0.4 g(2×0.2g)，每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。

服用方法：口服，以一杯温开水吞服。

剂量修改

皮肤病毒性(HCC或RCC)

1级

任何情况：继续治疗并考虑局部治疗以缓解症状

2年级

首次发生：继续治疗并考虑局部治疗以缓解症状; 如果在7天内没有改善，中断治疗和减少剂量

7天内或第2次或第3次出现无改善：扣留药物直至毒性降至0-1级，然后将剂量降低1级(即每天400毫克或每天7天400毫克)

第四次发生：停止

3年级

第一次或第二次发生：扣留药物直至毒性消退至0-1级，然后将剂量降低1级(即每天400毫克或每天7天400毫克)

第三次出现：停止

皮肤病毒性(DTC)

剂量减少计划

首先减少至600毫克/天：间隔12小时给予400毫克和200毫克

第二次减少至400mg /天：200mg 口服 /每12小时1次

第三次减少至200毫克/天：每天一次200毫克

1级

任何事件：继续治疗

2年级

首次出现：减少剂量至600毫克/天; 如果没有改善，见下文

减量或第二次出现后7天内无改善：扣留药物直至毒性降至1级; 如果药物恢复，每个时间表减少剂量

第三次出现：扣留药物直至毒性降至1级; 如果药物恢复，每个时间表减少剂量

第四次发生：停止

3年级

第一次出现：扣留药物直至毒性降至1级; 如果药物恢复，减少剂量1剂量

第二次出现：扣留药物直至毒性降至1级; 如果药物恢复，减少2剂量水平的剂量

第三次出现：停止

肾功能不全

轻度至中度：无需调整剂量

严重：没有研究过

肝功能损害

轻度至中度：无需调整剂量

严重：没有研究过

黑色素瘤(孤儿药)

通过IV期黑素瘤治疗IIB期

不良反应

> 10%

血小板减少症(12-46%)

贫血(44%)

腹泻(43%)

皮疹/脱屑(40%)

疲劳(37%)

Abd疼痛(31%)

手足皮肤反应(30%)

减肥(30%)

厌食症(29%)

脱发(27%)

恶心(24%)

淋巴细胞减少(23%)

中性粒细胞减少症(18%)

出血(15-18%)

高血压(9-17%)

呕吐(16%)

便秘(15%)

神经病变(13%)

皮肤干燥(11%)

1-10%

头痛(10%)

关节疼痛(10%)

充血性心力衰竭，心梗(1.9%)

QT增殖(罕见)

<1%

急性肾功能衰竭

可能发生血管性水肿和心律失常

据报道有骨痛

【改善手足皮肤反应的一些建议】：

1.穿软底鞋或者网球鞋时，应该穿棉袜或者软垫以防止足部受压;

2. 不宜长时间站立;

3.将硫酸镁溶于温水中，浸泡皮肤患处;

4.使用含尿素软膏或乳液抹在脚上，一天2次或涂上厚厚一层，穿棉袜保持整晚;

5.如果需要可以在患处使用去斑喷剂;

6.如果足部皮肤持续增厚或者起茧，可以请足疗师治疗，防止继续加重;足疗后立即使用保湿软膏;

7.使用芦荟汁涂抹患处

禁忌：

对索拉非尼或药物的非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。

注意事项：

本品必须在有使用经验的医生指导下服用。

目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如TACE比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优势，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。建议医生根据患者具体情况综合考虑，选择适宜的治疗手段。

妊娠：育龄妇女在治疗期间应注意避孕。应告知育龄妇女患者，药物对胎儿可能产生的危害，包括严重畸形(致畸性)，发育障碍和胎儿死亡(胚胎毒性)。孕期应避免应用索拉非尼。只有治疗收益超过对胎儿产生的可能危害时，才能应用于妊娠妇女。

在动物实验中已经发现索拉非尼有致畸性和胚胎-胎儿毒性(包括流产危险增加、发育障碍)，并且这些危害作用在明显低于临床剂量时即出现。基于索拉非尼对多种激酶抑制的机理和动物实验结果，从而推测孕妇服用索拉非尼会危害胎儿。

哺乳期妇女在索拉非尼的治疗期间应停止哺乳。

皮肤毒性：手足皮肤反应和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反应。皮疹和手足皮肤反应通常多为NCI CTCAE 1级到2级，且多于开始服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理包括局部用药以减轻症状，暂时性停药或/和对索拉非尼进行剂量调整。对于皮肤毒性严重或反应持久的患者需要永久停用索拉非尼。

高血压：服用索拉非尼的患者高血压的发病率会增加。高血压多为轻到中度，多在开始服药后的早期阶段就出现，用常规的降压药物即可控制。应定期监控血压，如有需要则按照标准治疗方案进行治疗。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需考虑永久停用索拉非尼。

出血：服用索拉非尼治疗后可能增加出血的机会。严重出血并不常见。一旦出血需治疗，建议考虑永久停用索拉非尼。

华法林：部分同时服用索拉非尼和华法林治疗的患者偶发出血或INR升高。对合用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间的改变、INR值并注意临床出血迹象。

伤口愈合并发症：服用索拉非尼对伤口愈合的影响未进行正式的研究。需要做大手术的患者建议暂停索拉非尼，手术后患者何时再应用索拉非尼的临床经验有限，因此决定患者再次服用前应先从临床考虑，确保伤口愈合。

心肌缺血和/或心肌梗死：在试验11213中，治疗相关的心机缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率(2.9%)高于安慰剂组(0.4%)。在试验100554中，治疗相关的心机缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率为2.7%，在安慰剂组的发生率为1.3%。不稳定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者没有入组这两项试验。对于发生心肌缺血和/或心肌梗死的患者应考虑暂时或永久停用索拉非尼的治疗。

QT间期延长：据报道显示，索拉非尼可延长QT/QTc间期，可致室性心律失常风险增加。一项临床药理学研究中，对31名患者进行基线(治疗前)和治疗后QT/QTc测定。经过一个28天的治疗周期，在索拉非尼体内浓度最高的时刻，与安慰剂治疗的基线相比，QTcB被延长了4±19msec，而QTcF被延长了9±18msec。在治疗后进行的心电图(ECG)监测中，没有任何患者出现QTcB或QTcF大于500msec。因此，对患有或可能发展为QTc间期延长的患者(例如先天性QT延长综合征的患者，以蒽环类抗生素高累积剂量治疗的患者，服用抗心律失常药物或其他导致QT延长药物，电解质紊乱如低钾血症、低钙血症或低镁血症的患者)应谨慎使用索拉非尼。当上述患者使用索拉非尼时，应考虑定期监测治疗期心电图和电解质(镁、钾、钙)。

胃肠道穿孔：胃肠道穿孔较为少见。在服用索拉非尼的患者中报告出现胃肠道穿孔的不足1%。在一些病例中，胃肠道穿孔和腹腔内肿瘤无关。应停止本品治疗。

肝损害：没有重度肝损害患者(Child-Pugh C级)服用索拉非尼的研究资料。由于索拉 非尼主要是经肝消除，其在肝功能严重受损的患者中的暴露量会升高。

贮藏：

低于25℃密封保存，请将药物放到儿童触及不到的地方。

作用机制：

索拉非尼是一种多激酶抑制剂。多吉美临床前研究显示，索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)、血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)、KIT和FLT-3。由此可见，索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长;另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。

安全与疗效：

索拉非尼是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物，用于治疗转移性肾细胞、晚期肝癌和分化型甲状腺癌患者。2009年8月，中国国家食品药品监督管理局的批准德国拜耳制药公司的甲苯磺酸索拉非尼片(商品名称：多吉美)正式进入中国肝癌治疗市场，用于不能手术的晚期肝癌患者治疗。

根据索拉非尼动物实验结果及其作用机制，FDA将索拉非尼列入妊娠期应用危险性分类D类，因此，孕期女性在服用索拉非尼期间应采取避孕措施;若在索拉非尼服药期间怀孕，医生应明确告知患者索拉非尼对胎儿的危害性。在服用索拉非尼期间，最好不要进行哺乳。索拉非尼在儿童患者中的安全性和有效性尚未得到验证。肝病患者、黄疸患者或肾病患者(CrCl<30ml/min)应慎用索拉非尼。