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无化疗策略为 Ph 阳性 ALL 开辟了新途径

发布时间:2021-09-15 人气:114

新诊断的费城 (Ph) 染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患者的新时代可能即将到来,因为旨在远离基于化疗的方案的调查工作证明是有效的。化疗联合第一代或第二代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的 5 年生存率为 35% 至 50%;然而,获得性 T315I 突变是复发的驱动因素。1也称为“守门人”突变,T315I 增加BCR-ABL突变的活性;先前使用双重抑制剂的努力具有有限的功效和不利的安全性。2

两种药物处于为改善这一患者群体铺平道路的最前沿:BCR-ABL TKI ponatinib (Iclusig) 和双特异性 T 细胞接合剂 blinatumomab (Blincyto)。1基于先前与 hyper-CVAD(环磷酰胺、硫酸长春新碱、盐酸多柔比星和地塞米松)联合的疗效数据,以及作为单一疗法的选择,在 2 期研究 (NCT03263572) 中执行了联合这两种药物的基本原理。

研究人员在 2021 年美国临床肿瘤学会年会上公布了结果(表1)。对于在一线环境中接受治疗的 20 名 Ph 阳性 ALL 患者,100% 的患者对治疗具有完全缓解 (CR),并报告了 85% 的患者的完全分子缓解 (CMR)。没有在一线接受治疗的患者继续进行造血干细胞移植。

“Ph 阳性 ALL 非常不同,我们必须在一线治疗中尽可能多地获得 [最小残留疾病] 阴性,所以我们不会出错,”主持人 Jorge E. Cortes 医学博士说,在最近一期的OncLive ®白血病谈话中。“我认为这是我们必须在 ALL 中解决的一个关键点。” 医学博士 Robin Foà 加入了 Cortes;Elias Jabbour,医学博士;和 B. Douglas Smith, MD,讨论这些数据如何重塑 Ph 阳性 ALL 患者的治疗模式。

Cortes:我们一直在转向基于 TKI 的 ALL 治疗。第一项研究将伊马替尼 [格列卫] 与 hyper-CVAD 结合使用。然后使用第二代和第三代药物,我们开始看到生存率大大提高,患者即使没有移植也能康复——这是我们单独使用化疗无法获得的结果。

然而,这个摘要 [7001 1 ] 引入了一个不同的概念,即远离化疗,而不是使用它——这几乎是不可想象的,你不会对 ALL 使用 hyper-CVAD。这是一种使用 ponatinib 和 blinatumomab 的非化疗方案,结果看起来很出色。Jabbour 博士,我们在 hyper-CVAD 和 ponatinib 的有效性方面拥有丰富的经验。你怎么看这两个互相比赛?

Jabbour:对于我们 [德克萨斯大学] MD Anderson [癌症中心] 来说,摆脱超级 CVAD 并进入 [具有] 无化疗治疗概念的新时代是重大进展,就像我们为急性疾病所做的那样过去用三氧化二砷治疗早幼粒细胞白血病。[这种治疗意味着]不仅要远离强化化疗,还要远离移植。

为了改善 Ph 阳性 ALL 的结果,根据观察,有两件事变得非常重要。CMR 的诱导是必须的,因为如果我们有 CMR,我们不需要加强治疗。其次是抑制 T315I 突变的浸入,这在接受 TKI 的患者中很常见。

Hyper-CVAD 加 ponatinib 是一种非常有效的疗法,所以我们想,’如果 ponatinib 这么好,我们还需要强化化疗吗?’ 我们也有 blinatumomab,一种双特异性接合剂,在复发或难治性环境中对 Ph 阳性 ALL 显示出活性。因此,我们决定将这 2 种药物与不化疗结合使用。

参与该研究的患者接受了 5 个疗程的 blinatumomab,4 周,2 周停药,以及 ponatinib,起始剂量为每天 30 毫克,一旦获得 CMR,则减至 15 毫克。我们从第 1 天开始使用 blinatumomab,除非个体的白细胞计数非常高——然后我们将不得不进行细胞减灭术。

我们担心的一件事是 CNS [中枢神经系统] 复发,因为我们正在远离化疗。大多数患者年龄较大,中位年龄为 62 岁。到 [拍摄] 时,我们已经治疗了 38 名患者。反应很好,CR 是普遍的。一线环境中的 CMR 为 85%,治疗 1 个月后为 60%,我们已经看到治疗 1 周后 PCR [聚合酶链反应] 阴性,这非常好。

对于前线队列中的患者,没有患者接受移植——没有。他们作出反应,保持反应,而那些没有 CMR 的人,他们非常接近并继续接受治疗。

从安全的角度来看,我们没有重大的安全问题。没有人因为不良事件而不得不停用普纳替尼。我们有 1 名患者因神经毒性(一种反复发生的震颤)而停用 blinatumomab(一名老年患者),我们有 1 人因出血而死亡。随访时间仍然很短,为 12 个月,但估计 3 年生存率为 93%,与无复发生存率相同。

我们还没有为生物学进行大量工作来寻找IKZF1缺失和其他基因,但到目前为止,由于个体的反应,很难在这里确定生物标志物。我们也在研究 T 细胞的动力学,看看 ponatinib 加 blinatumomab 是否可以对 T 细胞产生一定的抑制作用。这还有待定义。我们感兴趣的一件事是反应的动态,例如 CML [慢性粒细胞白血病]。那些可以在 1 或 2 周后获得 CMR 的人,他们是否会在 5 年后停止治疗?

今天,我们终生给予 TKI,尤其是在未进行移植的情况下。因此,也许有了如此早期的反应,就像在 CML 中观察到的那样,我们有一天能够在没有化疗、没有移植的情况下治疗这些患者,并且能够治愈他们。

科尔特斯:这些结果非常出色,不用化疗我们也能做到这一点真是太神奇了。GIMEMA 研究人员是采用这些强度较低的方案的先驱,这两种策略之间存在一些争论。现在我们有这个介于两者之间的策略。Foà 教授,您如何看待三种策略一起玩?你怎么看他们前进?

Foà:对我来说,这是非常有益的……我们在 15 年前开始在诱导时单独使用 TKI 和类固醇,第一项研究是在 60 岁至 89 岁的老年人中进行的,因为它在伦理上是可以接受的。

看到这些数据,对我来说是非常有益的,因为这符合我们多年来一直在做的事情。Ph-染色体突变的发生率随着年龄的增长而增加;我们说的是很多50岁或60岁以上的患者,他们可能是70岁或80岁,那里的重度化疗并不容易,移植更不简单。这是我们得到的巨大机会。

我告诉学生和同事,在我那个时代,Ph 阳性 ALL 是最严重的白血病,也可能是最严重的癌症,因为唯一的选择是移植。但是为了接受移植,患者必须首先对某种形式的治疗做出反应,因此这是一种致命的疾病。有一个重大变化,在某种程度上,当你在病房里有一个 Ph 阳性的 ALL 时,你总是欢呼这对病人来说是个好消息,这对我来说是一场彻底的革命。

这应该是一个上升到结束的化疗和诱导。会彻底结束吗?这就是我所希望的,我们希望证明这一点——至少对于相当一部分患者来说,他们将在不接受化疗和移植的情况下接受治疗,我认为这是向前迈出的重要一步。不是全部,生物学会告诉我们哪个,但我认为对于高比例,这是向前迈出的重要一步。

史密斯:我喜欢它,我认为这真的是练习改变。我很兴奋,因为 MD Anderson 团队提供了更多的数据和更长的随访时间。显然,在 Ph 阳性 ALL 中,这是一种范式转变,因为我们都努力让这些人在他们有反应后尽早进行移植,现在我们有了其他选择。这是一项真正的范式转换研究。

Jabbour:Hyper-CVAD-TKI 已经死了。我从试验中得到的一个观察结果是,当我们开始进行更多 FISH [荧光原位杂交] 分析时,因为在此之前您会得到 Ph 阳性 ALL 的诊断,仅此而已。但是现在通过进一步的测试,我们看到,例如,中性粒细胞或一些成髓细胞中的 FISH 阳性,我不知道是 ALL Ph 阳性疾病还是某些从 CML 背景演变而来的疾病,我们所有人都与 Ph 阳性 ALL 有关.

我们确实在 CML 淋巴母细胞新发危象中看到,那些具有p210突变的患者,在使用 blinatumomab/ponatinib 时效果不佳。[如果他们有p210突变],我认为他们的背景是 CML。对于那些患者,我们说,“好吧,也许我们仍然需要给予 hyper-CVAD,”因为使用 hyper-CVAD 加 ponatinib,他们做得非常好。无需担心 CML 淋巴母细胞危象。我们现在正在非常谨慎地观察 blinatumomab/ponatinib 是否适合所有人,或者是否适合一部分 CML 患者演变为 ALL,他们将从 hyper-CVAD 策略中受益。他们都是 ALL 患者,但我们需要继续密切关注他们。

最后,那些需要移植的IKZF1缺失患者,我认为 hyper-CVAD 不会做出改变。但我们需要的不仅仅是 blinatumomab/ponatinib。

Foà : 除了 CNS 预防之外,我一直主张尝试取消化疗。但是,我认为有些类别的患者我们必须继续接受化疗,[尤其是那些] 没有获得 CMR 的患者。

这就提出了一个问题,你如何定义CMR?PCR 测试是否足够好,或者我们应该基于 NGS [下一代测序] 或数字液滴 PCR,这就是我们现在正在做的?如果患者在分子上没有持续呈阴性,那么我认为我们必须添加更多的东西,这大概是化疗或直接移植。

我认为仍然有一些患者可以说全身化疗仍然有效。另一组患者,正如已经提到的,是那些IKZF1阳性的患者,至少在使用达沙替尼 (Sprycel)/blinatumomab 时,情况明显更糟。我们将不得不看看他们对 ponatinib/blinatumomab 的表现如何。我们需要生物学来指导我们,所以我们需要实验室的帮助。

这是一个关键点,可以说世界非常广阔,而在世界大部分地区,生物学是不可用的,所以这将使它变得非常困难,因为如果您有一个 MRD 阳性患者,病人会复发,这是毫无疑问的。但如果你不评估 MRD,你就不会知道。这是我们应该尽可能强调的一个关键点,不仅对于那些患有 Ph 阳性疾病的人,而且对于一般人来说;我们需要以正确方式工作的准确实验室,因为 MRD 评估必须使用正确的技术并在标准化实验室中进行。

Cortes:正如 Jabbour 博士之前提到的,以他们的反应率和他们的存活率,除非他们没有IKZF1突变,否则这种组合似乎全面不错。当然,这是一个很小的样本量。但我想提出一个问题:有了这些结果,今天移植对 Ph 阳性 ALL 患者的作用是什么?

史密斯:我的想法只是结合了人们所说的,你会得到一个早期信号,表明[个体]保持分子阳性并具有明确的 MRD。这可能是一个信号,表明是时候改变低强度或中等强度的治疗方式,并可能增加化疗。我确实认为移植仍然有效,并且可能在 MRD 阴性状态进入移植时最有效。我建议对于 MRD 阳性、分子阳性的患者,目标应该是换档,让他们 MRD 阴性,并在那时尝试移植。

而且我认为这可能是帮助低风险患者长期保持良好状态的最佳机会,至少在我们能够弄清楚是否有其他策略可以消除移植的想法之前。

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