乐伐替尼（仑伐替尼）联合来曲唑治疗乳腺癌有效果吗?

仑伐替尼是一种对RET具有强效活性的多激酶抑制剂，对于甲状腺癌、肾癌、肝细胞癌、卵巢癌和子宫内膜癌的治疗上具有作用。RET是一种雌激素反应基因，临床前研究表明RET和雌激素受体(ER)通路之间存在交互作用。

本次Ib/II期临床试验提示了仑伐替尼联合来曲唑在治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌中的作用。在本次Ib/II期试验中，晚期ER+/HER2-乳腺癌患者接受仑伐替尼联合来曲唑治疗。本研究的主要目标包括Ib期的安全性和推荐的II期剂量(RP2D)确定，以及II期剂量扩展中的客观缓解率(ORR)。

研究一共纳入了16名患者进行剂量研究。仑伐替尼治疗以每天20mg的剂量水平(DL)1(n=4)开始。在4名患者中，2名出现剂量限制性毒性(DLT)，包括3级(G3)掌跖红肿(PPE)(n=1)和G3蛋白尿(n=1)，导致剂量降低至DL-1(仑伐替尼每天16mg)。在DL-1(n=6)时，未观察到DLT，但所有6名患者都需要减少剂量，大多数(4/6)发生在联合治疗开始后6周内(G3高血压(3/6)和G3伤口疼痛(1/6))，由此认为DL-1无法忍受。6名患者参加了每天14mg仑伐替尼的DL-2治疗，没有人需要减少剂量，因此每天14mg仑伐替尼联合2.5mg来曲唑被宣布为推荐的II期剂量。

在剂量扩展研究中，共招募了31名转移性乳腺癌患者(中位治疗线数是：5线，范围0-11线)。在该队列中，客观缓解率(ORR)为23.3%(95%CI：9.9至42.3%)，中位缓解持续时间(DoR)为6.9个月(四分位距(IQR)5.9至13.1)。临床受益率≥6个月(CBR)为50.0%(95%CI：31.3至68.7%)。在先前CDK4/6抑制剂治疗的25名患者亚组中观察到类似的疗效，ORR=20.0%(95%CI：6.8至40.7%)、中位DoR=6.9个月(IQR：5.9至13.1)和CBR=52.0%(95%CI：31.3至72.2%)。药效学研究显示靶向调节，配对肿瘤活检显示RET/pERK下调，血管正常化指数改善。

本研究最初的研究设计旨在招募接受新辅助治疗的乳腺癌患者。然而，由于患者招募方面的挑战，该方案最终被修改为治疗转移性乳腺癌患者。在这项Ib/II期研究中，研究者证明了生物有效剂量14mg每日的仑伐替尼联合来曲唑的新组合。该方案在具有可控毒性的情况下，对于转移性乳腺癌患者产生了持久的临床益处。并且，对于先前表现出对CDK4/6抑制剂耐药的患者，该方案也显示出了临床获益。在本研究中，仑伐替尼表现出的最常见的不良反应有高血压、蛋白尿以及掌跖红肿感觉障碍等。