普拉替尼作用机制是什么？

普拉替尼Pralsetinib 通过特异性抑制转染过程中重排的 (RET) 酪氨酸激酶发挥抗肿瘤作用，包括多种不同的致癌 RET 融合、具有守门人突变的突变 RET 激酶结构域以及具有多种激活单点突变的 RET 激酶。由于 pralsetinib在体外和体内对 RET 的选择性高于其他激酶，因此5pralsetinib 被描述为与以前使用的多激酶抑制剂相比具有更好的安全性。尽管如此，使用 pralsetinib 可能会增加高血压、出血事件、伤口愈合受损、肝毒性、间质性肺病/肺炎和胚胎-胎儿毒性的风险。

在转染 (RET) 过程中重排的是一种跨膜受体酪氨酸激酶，包含细胞外、跨膜和细胞内结构域，其活性是正常肾脏和神经系统发育所必需的。6 , 3组成型 RET 激活是通过染色体重排实现的，该重排产生可二聚化结构域与 3′ RET酪氨酸激酶结构域的 5′ 融合，导致组成型二聚化和随后的自磷酸化;最常见的融合是KIF5B-RET和CCDC6-RET，尽管据报道超过 35 个基因与RET融合。3 , 1 , 7组成型激活导致下游信号传导增加，并与肿瘤侵袭、迁移和增殖有关。

Pralsetinib(以前称为 BLU-667)是通过筛选超过 10,000 种不可知论设计的激酶抑制剂，然后进行广泛的化学修饰以改善其特性而开发的。Pralsetinib对 WT RET 以及几种突变形式(包括 CCDC6-RET)的体外IC 50值在 0.3-0.4 nmol/L 范围内，对 RET 激酶的选择性比 371 种激酶中的 96% 高 100 倍测试。5正是这种对 RET 激酶的特异性抑制与患者的抗肿瘤活性和临床益处相关。

尽管对 RET 的选择性高于其他激酶，但据报道 pralsetinib 在临床相关浓度下可抑制 DDR1、TRKC、FLT3、JAK1-2、TRKA、VEGFR2、PDGFRb 和 FGFR1-2。这些发现的重要性仍然不确定。