奥雷巴替尼(Olverembatinib)治疗TKI耐药T315I突变的慢性髓细胞白血病

2021年11月25日，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准耐立克(奥雷巴替尼)上市，用于治疗TKI耐药后并伴有T315I突变的慢性期或加速期的成年慢性髓细胞白血病(CML)患者。

亚盛医药宣布的数据显示：截至2020年8月25日，奥雷巴替尼在CML-CP患者研究(HQP1351-CC201)中的中位随访时间13.0个月(范围：7.2- 16.3)。31例血液学反应可评估受试者中，31例(100%)获得完全血液学反应(CHR);41例细胞遗传学可评估受试者中，31例(75.6%)获得主要细胞遗传学反应(MCyR)，包括28例(68.3%)完全细胞遗传学反应(CCyR)和3例(7.3%)部分细胞遗传学反应(PCyR);41例分子学反应可评估的受试者中，23例(56.1%)获得主要分子学反应(MMR)。12个月无进展生存(PFS)率为85.7%(95% CI：[63.6% – 94.9%])，总体生存(OS)率为100%(95% CI：[100.0% -100.0%])。

截至2020年7月27日，奥雷巴替尼在CML-AP患者研究(HQP1351-CC202)中的中位随访时间14.3个月(范围：6.6-15.2)。17例可评估的受试者中，12例(70.6%)获得主要血液学反应(MaHR)，包括11例(64.7%)完全血液学反应(CHR)和1例(5.9%)无白血病证据(NEL)。17例可评估受试者中，8例(47.1%)获得主要细胞遗传学反应(MCyR)，包括8例(47.1%)完全细胞遗传学反应(CCyR)。17例可评估的受试者中，7例(41.2%)获得主要分子学反应(MMR)。12个月的PFS率为73.3%(95% CI：[43.3% – 89.1%])。12个月OS为88.2%(95% CI：[60.6% -96.9%])。

安全性方面，根据亚盛医药披露的入选2021ASH年会的摘要数据，在CML-CP患者中最常见的3级/4级治疗相关不良反应(TRAE)是血小板减少(48.8%)，没有治疗相关性死亡发生。同样，在CML-AP患者中最常见的也是3级/4级TRAE是血小板减少(56.5%)。Asciminib在血小板减少之外，还存在更高级别(3级或4级)的高血压、超敏反应等不良事件。总的来说，这两种药物也存在一定的安全性差异，能够满足不同的患者需求。

奥雷巴替尼(Olverembatinib)是小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂(BCR-ABL TKI)，可有效抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶野生型及多种突变型的活性，可抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶及下游蛋白STAT5和Crkl的磷酸化，阻断下游通路活化，诱导Bcr-Abl阳性、Bcr-Abl T315I突变型细胞株的细胞周期阻滞和调亡。Bcr-Abl融合基因是慢性髓细胞白血病发病机制的必要条件，高达95%的病例存在9号和22号染色体易位造成的Bcr-Abl融合基因，导致酪氨酸激酶的组成性激活，从而导致不受控制的细胞增殖。Bcr-Abl激酶区突变是CML患者获得性耐药的重要机制之一，其中，占比近1/4的T315I突变是常见和“守门”耐药突变类型。