伊布替尼展示了 CLL 和 MCL 的初步疗效和耐受性

根据一个阶段的研究结果，研究性 NEDD8 激活酶抑制剂 pevonedistat 与依鲁替尼 (Imbruvica) 联用在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者中显示出高反应率和可耐受的安全性在 2021 年 CLL 国际研讨会期间提出的 1 项试验 (NCT03479268)。1

在所有接受治疗的患者(n = 18)中，pevonedistat 和依鲁替尼联合治疗的总缓解率 (ORR) 为 65%;反应包括 4 个完全反应 (CR) 和 7 个部分反应 (PR)。

在 MCL 患者(n = 8)中，ORR 为 100%;回复包括 3 个 CR 和 5 个 PR。在 CLL、小淋巴细胞淋巴瘤或 B 细胞幼淋巴细胞白血病(B-PLL;n = 4)患者中，ORR 为 50%;回复由所有 PR 组成。

值得注意的是，pevonedistat 的推荐 2 期剂量被确认为 50 mg/m2。

“该研究证明了 pevonedistat 和依鲁替尼联合治疗 B 细胞恶性肿瘤患者的安全性，”主要研究人员 Alexey Danilov 医学博士、托尼斯蒂芬森淋巴瘤中心副主任和淋巴瘤科教授说。希望之城血液学和造血细胞移植系。“使用pevonedistat实现的靶向neddylation对淋巴恶性肿瘤很感兴趣，特别是在最近发现其免疫调节作用的背景下。”

尽管治疗进展改善了非霍奇金淋巴瘤患者的预后，但在复发/难治性情况下的治疗仍然是一个未满足的需求。

Pevonedistat 是 NEDD8 激活酶的一流、选择性、小分子抑制剂，在 CLL 和非霍奇金淋巴瘤中显示出临床前活性。此外，已经通过 CLL 和 MCL 的体外和体内模型证明了 pevonedistat 和 ibrutinib(一种 BTK 抑制剂)之间的协同活性。

　　多中心、开放标签、研究者赞助的 1 期试验纳入了 18 岁或以上的 CLL 或非霍奇金淋巴瘤患者，这些患者接受了 1 种或多种先前的治疗。

该试验包括 2 个阶段：通过改良毒性概率区间设计确定最大耐受剂量的剂量递增阶段和 CLL 和 MCL 患者的剂量扩展阶段。

在第 1 至第 8 周期的第 1、3 和 5 天静脉内给予 Pevonedistat。从第 1 周期的第 2 天开始每天给予口服依鲁替尼;在第 1 至 18 周期及之后给予药剂。周期为 21 天。

pevonedistat的剂量水平为：10 mg/m2(剂量水平-1)、15 mg/m2(剂量水平1)、20 mg/m2(剂量水平2)、25 mg/m2(剂量水平3)、37.5 mg/ m2(剂量水平 4)和 50 mg/m2(剂量水平 5)。MCL 患者接受了 560 mg 依鲁替尼;所有其他患者接受了 420 mg 依鲁替尼。

三名患者各接受剂量水平 1 至 4 的治疗;6 名患者接受了剂量水平 5 的治疗。

安全性和耐受性作为研究的主要终点，初步疗效测量作为次要终点，药代动力学和药效学作为探索性终点。

在纳入的患者中(n = 18)，中位年龄为 71 岁(范围，50.7-90.1)，大多数患者为男性(n = 13;72.2%)。所有患者均为非西班牙裔;17 (94.4%) 是白人;1 (5.6%) 是亚洲人。大多数患者(n = 13;72.3%)的 ECOG 体能状态 (PS) 为 0。

患者被诊断为 MCL (n = 8)、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (n = 4)、CLL (n = 3)、滤泡性淋巴瘤 (n = 1)、边缘区淋巴瘤 (n = 1) 或 B-锁相环(n = 1)。

患者之前接受过中位数为 1 线的治疗(范围，1-3)，3 名患者 (16.7%) 之前接受过自体干细胞移植。

其他结果显示 4 名患者 (24%) 使用 pevonedistat 加依鲁替尼后病情稳定;其中一名患者患有 CLL、SLL 或 B-PLL。两名患者在治疗期间整体出现疾病进展;其中一名患者患有 CLL、SLL 或 B-PLL。没有 MCL 患者在联合治疗中出现稳定或进展的疾病。

整个人群的中位随访时间为 10.3 个月(范围，2.1-32.3)，中位反应持续时间 (DOR) 为 8 个月(95% CI，3.7-不适用 [NA])，中位进展-自由生存期 (PFS) 为 10.3(95% CI，5.3-12.8)，未达到中位总生存期(OS)(NR;95% CI，10.8-NA)。

MCL 队列的中位随访时间为 8.2 个月(范围，2.8-28.8)，中位 DOR 为 7.2 个月(95% CI，1.4-NA)，中位 PFS 为 10.8 个月(95% CI，4.2- NA)，中位 OS 为 16.5 个月(95% CI，10.8-NA)。

CLL/SLL/B-PLL 队列的中位随访时间为 18.2 个月(范围，5.6-32.3)，中位 DOR 为 8.8 个月(95% CI，NA-NA)，中位 PFS 为 12 个月( 95% CI，2.8-12)，中位 OS 为 NR(95% CI，NA-NA)。

关于安全性，在至少 10% 的接受 Pevonedistat 加依鲁替尼治疗的患者中观察到的所有级别治疗相关不良反应包括血小板减少症(n = 4;22%)、贫血(n = 3;17%)、瘀伤(n = 8) ; 44%)、腹泻 (n = 8; 44%)、肌痛 (n = 5; 28%)、疲劳 (n = 5; 28%)、恶心 (n = 3; 17%)、心房颤动 (n = 3;17%)、骨痛(n = 2;11%)、头痛(n = 2;11%)、鼻衄(n = 2;11%)、非心源性胸痛(n = 2;11%) )、周围感觉神经病变(n = 2;11%)和斑丘疹(n = 2;11%)。

各 1 名患者(各 6%)出现 3 或 4 级腹泻、骨痛、关节痛和纵隔出血。接受剂量水平 5 的患者经历了受剂量限制的纵隔出血事件;毒性导致治疗中断。

关于药代动力学和药效学，pevonedistat 消除 T1/2 的中位时间在第 1 天为 6.7 小时(范围，4.9-12.1)，在第 3 天为 6.4 小时(范围，3.2-11)(Wilcoxon P = .12)。此外，pevonedistat 显示了线性药代动力学，Cmax (Wilcoxon P = .09) 和曲线下面积 ( P = .94)呈剂量依赖性增加。这些关联不受伊布替尼同时给药的影响。