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卡马替尼解决了 MET 扩增的非小细胞肺癌的子集

发布时间:2021-10-09 人气:46

在肺癌中,长期以来缺乏明确的生物标志物来识别可以从 MET 特异性治疗中获益的患者,这使得该领域无法推进潜在的治疗。

在肺癌中,历史上缺乏明确的生物标志物来识别可以从MET特异性治疗中获益的患者,这使得该领域无法推进潜在的治疗。今天,经过多年的临床前和后期开发,capmatinib (Tabrecta) 是 FDA 批准的一种治疗MET外显子 14 跳跃的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的药物。1

获得 FDA 批准的旅程始于在细胞系或患者来源的异种移植肺模型中对卡马替尼作为单一疗法的研究。

肺模型在早期研究中对 Capmatinib 有反应

一项早期研究表明,高度选择性和有效的 MET 抑制剂卡马替尼的活性与肺模型中一些可能的基因组特征相关。2然而,作为单一疗法,很少有模型对卡马替尼有反应,这向研究人员表明,适当的患者选择对于在临床试验中使用卡马替尼至关重要。此外,任何有限的反应使将卡马替尼与其他激酶抑制剂联合以更好地靶向MET驱动的肺癌的想法合理化。首先,卡马替尼需要在人类中作为单一药物进行确认。

进一步研究 Capmatinib 的理由

NSCLC 和 MET 外显子 14 跳跃突变患者占 NSCLC 患者群体的 3% 至 4%。这些患者的标准治疗是免疫治疗,但此类治疗并未显着改善该 NSCLC 亚组的不良预后。卡马替尼靶向治疗对这些患者来说是一个不错的选择,仅仅因为其作用机制,医学博士 Juergon Wolf 在之前接受靶向肿瘤学采访时解释说 。

“ MET外显子 14 跳跃突变对MET蛋白的半衰期有影响,这是一种致癌转化,因为它是一种较低的蛋白质降解,这意味着更长的半衰期。这就是卡马替尼的作用机制,”科隆大学医院医学主任沃尔夫说。

尽管卡马替尼不是唯一接受研究的 MET 抑制剂,但 Wolf 解释了该药物与其他药物的区别。

“现在有几种 MET 抑制剂正在进行临床评估。如果将卡马替尼与其他 MET 抑制剂进行比较,卡马替尼似乎是这些 MET 抑制剂中最有效的。”

在 2019 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上,Wolf 的一份报告显示,capmatinib 的效力为 0.6 IC50 (nM),而 savolitinib (AZD-6094) 为 2.1,tepotinib (EMD 1214063) 为 3.0,7.8卡博替尼 (Cabometyx) 为 22.5,克唑替尼 (Xalkori) 为 22.5。因此,研究人员在一项 2 期临床试验(GEOMETRY mono-1;NCT02414139)中探索了卡马替尼治疗 NSCLC 和MET 14 外显子跳跃患者的疗效和安全性。3

Capmatinib 的结果导致 FDA 批准

多中心、非随机、开放标签、多队列的最终分析

在沃尔夫在 2020 年 ASCO 虚拟年会上发表后,GEOMETRY-mono-1 试验发表在新英格兰医学杂志上。该研究表明,接受卡马替尼治疗的患者具有显着的抗肿瘤活性,尤其是那些未接受过治疗的患者。4

该研究包括 364 名 NSCLC 和MET外显子 14 跳跃突变患者,他们接受了卡马替尼治疗的总体缓解率 (ORR) 的主要终点评估。次要终点是反应持续时间(DOR)、反应时间、疾病控制、无进展生存期(PFS)、安全性和药代动力学。为了评估终点,患者被分为 7 个队列。队列 1 至 4 中包括先前接受过最多 2 线治疗的个体。队列 5a 和 5b 包括未接受过治疗的患者。队列 6 中的患者有 MET 扩增并接受过 1 种先前的治疗。最后,队列 7 包括未接受治疗的 MET 外显子 14 跳跃突变患者。

对于研究中接受 1 或 2 线先前治疗的 69 名患者,使用卡马替尼实现的 ORR 为 41%(95% CI,29%-53%)。ORR 在 28 名患者的初治人群中较高,为 68%(95% CI,48%-84%)。针对这些疗效发现,沃尔夫说:“这与我们从既定试验和突变导向疗法中已经知道的情况相媲美。”

本研究中卡马替尼的安全性是可以耐受的,大多数不良事件 (AE) 的严重程度为 1 级和 2 级。在≥20% 的患者中观察到这些 AE。最常报告的治疗相关 AE 是外周水肿 (54%)、恶心 (46%)、呕吐 26% 和血肌酐升高 (33%)。

这些数据总体表明,卡马替尼是MET外显子 14 跳跃阳性 NSCLC患者的潜在新治疗选择。在采访 Wolf 时指出,出人意料的发现是疗效如何在脑转移患者亚组中持续存在。

超过预期的MET外显子 14 跳跃 + NSCLC

在 GEOMETRY mono-1 试验中,11% 至 23% 的人群存在脑转移。尽管如此,在 NSCLC MET外显子 14 跳跃组的 13 名患者中有 7 名观察到了反应。研究人员在NEJM报告中指出,这一发现很重要,因为中枢神经系统的稳定性对于疾病反应至关重要。沃尔夫还指出,这一发现意义重大,将进一步研究。

“为了确认大脑活动,正在计划更多的试验。我认为这是一个非常相关的问题,因为有很大一部分患者患有脑 [转移],这是影响这些患者生活质量的主要因素。”

卡马替尼的未来

除了来自 GEOMETRY mono-1 和该研究的脑转移亚组的总体数据之外,卡马替尼还证明了MET扩增的功效,这是 Wolf 认为值得注意的另一项意外成就。在MET突变型 NSCLC 中继续使用 capmatinib可能涉及改善高度扩增患者的结果,以及了解为什么先前接受过治疗的患者与未接受过治疗的患者之间的反应存在如此显着的差异。

“未来,随着我们开始了解生物学,我们将尝试为高度扩增的患者亚组开发卡马替尼。”

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