Molnupiravir和paxlovid：两种批准的新冠特效药有什么区别?

一、易于合成

下面是默克公司的 molnupiravir (左)和辉瑞公司的 nirmatrelvir(右)的化学结构。(尼马曲韦现在是过去称为 PF-07321332 的通用名称，它是 Paxlovid 中的抗病毒药物成分。Paxlovid 还含有另一种名为利托那韦的药物，它可以延长尼马曲韦在血液中的半衰期。)

有没有人想猜猜这两者哪个更容易合成?

鉴于你们中的大多数人不太可能对有机合成一无所知，即使你知道，你也可能失业，你唯一的暗示是 Paxlovid 看起来比 molnupiravir 更大更复杂，所以直觉上，它会是很难组合起来，尽管这种评估综合难度的“方法”充其量是幼稚的，但在这种情况下，它恰好是正确的。最初的 molnupiravir 合成(现在有几个不同版本的专利)包括五个简单的步骤，从尿苷开始，尿苷是一种可以按吨购买的化学物质。这很容易制作。

尼玛瑞韦呢?

我真的不知道，也找不到知道的人。一位参与其中但希望保持匿名的化学家朋友称这种合成为“婊子”。由于我以前是专业做这种事情的，所以我只能告诉你，虽然我会高高兴兴地进行 molnupiravir 的合成，但如果有 nirmatrelvir 的任务，我可能会躲在床底下。即使那里有蜘蛛。但辉瑞是一家拥有大量资源的非常大的公司。他们将能够处理它。

二。作用机制

这两种药物都能抑制病毒复制，但方式截然不同。Molnupiravir 会干扰新病毒 RNA 的组装，否则病毒无法复制。通过这种方式，它的作用有点像瑞德西韦或其他核苷抑制剂，但有很大的不同。例如， 疱疹药物阿昔洛韦 通过诱使病毒 DNA 聚合酶(将构建新疱疹 DNA 所需的 DNA 核碱基组合在一起的酶)掺入它而不是脱氧鸟苷(通常会位于特定位置的核碱基)起作用。一旦掺入阿昔洛韦，聚合过程就会因称为链终止的过程而停止。

Molnupiravir 的作用有点像阿昔洛韦，但有很大的不同。N-羟基胞苷 (NHC)，活性药物(molnupiravir 是一种前体药物)，以类似于阿昔洛韦“潜入”疱疹病毒 DNA 的方式，诱使 RNA 聚合酶掺入药物代替尿苷或胞苷. 但它并不止于此。

相反，一旦 NHC 合并，它就会做一些阴险的事情：更多的核碱基(A、G、C 和 U)会在一段时间内不断添加到不断增长的 RNA 链中，但是是以一种疯狂的、随机的方式——某种可以称为“RNA在迷幻药上。” 合并过程会持续一段时间，但当合并了足够多的“不正确”核碱基时，新的 RNA 分子就会发生突变，病毒最终会经历所谓的“错误灾难”，留下一堆无功能的突变病毒。这引发了一个安全问题：NHC 是否也会融入 人类 DNA 并具有遗传毒性甚至致癌性?更多内容请见下文。

相比之下，尼马瑞韦通过抑制一种叫做蛋白酶的关键病毒酶来抑制 COVID 复制，这种方法已经在对抗 HIV/AIDS 和丙型肝炎方面取得了重大进展，我在 这里写过一些东西。没有与蛋白酶抑制剂相关的类似 molnupiravir 的安全问题。

三、功效

我 根据 中期数据庆祝 molnupiravir 住院率降低 50%为时过早。一旦分析了最终数据，这个数字就直线下降到 30%。这个不好。一点也没有。

Fierce Biotech 的 Nick Paul Taylor 总结得很好：

默克公司 COVID-19 抗病毒药的疗效急剧下降。当大多数美国人在感恩节过后睡觉时，默克公司透露，在其第 3 阶段数据的最终分析中，相对风险降低从 50% 下降到 30%，导致其库存下滑……在最终分析中，该药物看起来不太有效。将中期分析后变得可评估的患者考虑在内后，molnupiravir 组和安慰剂组的住院率或死亡率分别为 6.8% 和 9.7%，将相对风险降低至 30%。