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维奈托克在复发/难治性华氏巨球蛋白血症中表现出高度活性

发布时间:2022-11-25 人气:1,395

事实证明,维奈托克用于复发性或难治性华氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia,WM)患者(包括先前接受BTK抑制剂和携带CXCR4突变的患者)是安全且高度活跃的。

根据发表在《临床肿瘤学杂志》上的2期试验(NCT02677324)的数据,当用于复发或难治性华氏巨球蛋白血症(WM)患者时,包括先前接受BTK抑制剂治疗的患者和携带CXCR4突变的患者,维奈托克(Venclexta)被证明是安全和高度活性的。

数据显示,研究中32名可评估患者的总有效率(ORR)为84%(95%CI,66%-95%)。此外,维奈托克的主要缓解率为81%(95%CI,63%-93%),非常好的部分缓解(VGPR)率为19%,部分缓解(PR)率为61%,次要缓解(MR)率为3%。没有患者对治疗达到完全缓解(CR)。

维奈托克(Venclexta)

「目前,这种疾病患者的主要治疗选择是化疗或称为蛋白酶体抑制剂[PIs]的药物,与单克隆抗体或称为BTK抑制剂的新型药物联合使用,」该研究的主要作者Jorge Castillo在新闻稿中表示。

「虽然这些疗法非常有效,但它们都与不良影响有关:化疗、恶心、脱发、疲劳、继发性白血病等;BTK抑制剂,伴有高血压、心律失常和出血,」Castillo补充道。「BTK抑制剂也需要无限期服用。这项研究旨在确定维奈托克是否可以与这些治疗方法一样有效,同时避免它们的一些缺点。」

BCL-2是细胞凋亡内在途径的重要调节因子,在华氏巨球蛋白血症患者的淋巴浆细胞中过度表达,尤其是那些具有MYD88突变的患者。维奈托克被批准用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)和急性髓性白血病患者。一项在4名华氏巨球蛋白血症患者中检查维奈托克的前瞻性1期研究结果表明,所有患者均对该药物产生了重大反应。

2期试验(NCT02677324)的数据前瞻性、多中心2期试验纳入了诊断为华氏巨球蛋白血症的成年患者,这些患者之前接受过治疗,ECOG表现评分为0至2,骨髓功能可接受,肌酐清除率至少50mL/min,肝功能充足。

排除中枢神经系统受累、活动性人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎感染或丙型肝炎感染的患者。其他排除标准包括其他癌症的同时治疗,或那些怀孕或哺乳的人。

入组试验的前6名患者口服维奈托克,每日一次200mg,持续1周,随后每天400mg,持续1周,然后每天800mg,持续2年。其余患者接受维奈托克的每日剂量为400mg,持续1周,然后每天800mg,持续2年。在开始使用维奈托克前3天,所有患者都接受了别嘌醇,剂量为300mg,每天一次,外加每天2升水化以预防肿瘤溶解。别嘌醇持续4周,如果口服补液效果不佳,患者在第一次服用维奈托克之前继续接受2L静脉注XX盐水。

研究的主要目的是确定维奈托克的ORR,包括MR、PR、VGFR和CR。次要目标包括主要反应率、反应时间、反应持续时间、无进展生存期(PFS)、下次治疗时间(TTNT)和安全性。

32名研究参与者在开始使用维奈托克时的中位年龄为66岁(范围,-80),在诊断华氏巨球蛋白血症时的中位年龄为58岁(范围,38-72)。所有32名患者都有MYD88L265P突变,53%有CXCR4突变。38%的患者具有高风险国际预后评分系统华氏巨球蛋白血症评分,38%具有低风险评分,25%具有中等风险评分。

有效性方面

其他数据表明,在难治性和复发性疾病患者中,维奈托克的ORR较低,分别为60%和95%(P=0.03)。在接受3线或更多线治疗与少于3线治疗的患者中,使用该药物的ORR也较低,分别为63%和95%(P=0.04)。既往BTK抑制剂暴露和CXCR4阳性突变状态均未发现与维奈托克的ORR较低有关。然而,发现难治性和复发性疾病患者的主要缓解率显著降低,分别为50%和95%(P=0.007)。

至主要缓解的中位时间为5.1个月(95%CI,4.7-8.2),至MR的中位时间为1.9个月(95%CI,1.1-2.1)。此外,与先前未暴露的患者相比,先前暴露于BTK抑制剂的中位时间更长,分别为4.5个月和1.4个月(Pu0026lt;0.001)。

与未接受这些药物的患者相比,先前使用BTK抑制剂的患者达到主要缓解的中位时间也更长,分别为8.5个月和4.4个月(Pu0026lt;0.001);对于那些接受3条或更多先前治疗线与更少线的患者也是如此,分别为10.8个月和4.8个月(P=0.03),以及那些患有难治性与复发性疾病的患者,分别为8.2个月和4.7个月,分别(P=0.007)。

中位随访时间为33个月(范围,24-38),中位PFS为30个月(95%CI,27-38)。12个月和24个月的PFS率分别为83%(95%CI,64%-93%)和80%(95%CI,60%-90%)。与更差PFS相关的唯一因素是难治性疾病和至少接受过3线治疗。

19名通过治疗达到PR的患者的中位DOR为34个月(95%CI,29-37);经历过VGPR的人为37个月(95%CI,10-无法评估)。此外,1名MR患者使用维奈托克,中位DOR为9个月。

共有12名患者在维奈托克后开始了新的治疗,尚未达到中位TTNT。30个月无后续治疗的发生率为76%(95%CI,57%-88%);难治性疾病患者与复发性疾病患者的这一比率较低,分别为60%(95%CI,25%-83%)和85%(95%CI,60%-95%)(P=0.006)。30个月的总生存率为100%(95%CI,89%-100%)。

安全性方面

22%的患者需要减少剂量,原因包括中性粒细胞减少症(n=2)、疲劳(n=1)、腹泻(n=1)、多个2级事件(n=1)和给药不依从性(n=1)。

94%接受维奈托克的患者发生2级或更高级别的不良反应(AE)。然而,只有22%的患者出现4级AE,其中包括中性粒细胞减少症(n=6)和发热性中性粒细胞减少症(n=1)。一名全身淋巴结肿大(3.7cm)、脾肿大(27cm)和白细胞增多(59K/uL)的患者报告了在住院环境中治疗的实验室肿瘤溶解综合征(TLS);患者对静脉输液和1剂拉布立酶(Elitek)有反应。

研究作者发现该试验的结果令人鼓舞,证明了维奈托克对先前治疗过的华氏巨球蛋白血症的疗效。他们写道,未来的研究需要将维奈托克与抗CD20单克隆抗体或BTK抑制剂联合使用。维奈托克有更多的版本(如印度,孟加拉,老挝等),了解最优惠的价格和购买方法渠道,可以咨询我们。

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