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中国正版舒尼替尼(索坦/Sunitinib)说明书

  • 舒尼替尼(索坦)说明书 商品:Sutent/索坦 通用名:苹果酸舒尼替尼/Sunitinib 制药商:Pfizer Ltd./美国辉瑞公司 规格:12.5mg-28胶囊/瓶(盒) 全部名称:舒尼替尼,索坦,sunitinib,Sutent,Sunitix 舒尼替尼(Sunitini……
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舒尼替尼(索坦)说明书

商品:Sutent/索坦

通用名:苹果酸舒尼替尼/Sunitinib

制药商:Pfizer Ltd./美国辉瑞公司

规格:12.5mg-28胶囊/瓶(盒)

全部名称:舒尼替尼,索坦,sunitinib,Sutent,Sunitix

舒尼替尼(Sunitinib)由辉瑞研发,商标名索坦,是一种口服的小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,2006年1月26日被美国FDA批准用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受的胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。舒尼替尼是第2种被批准用于同时治疗2种类型癌症的靶向药物.

1.舒尼替尼适应症

(1).甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)

(2).不能手术的晚期肾细胞癌(RCC)

(3).不可切除的,转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤(pNET)成年患者。本品作为一线治疗的经验有限。

2.舒尼替尼规格

(1)12.5 mg;(2)25 mg;(3)37.5mg;(4)50 mg

3.舒尼替尼用法用量

本品治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg,每日一次,口服;服药4周,停药2周(4/2 给药方案)。

对于胰腺神经内分泌瘤,本品推荐剂量为37.5mg,口服,每日一次,连续服药,无停药期。

与食物同服或不同服均可。

4.舒尼替尼剂量调整

安全性和耐受性

对于胃肠间质瘤和转移性肾细胞癌,根据患者个体的安全性和耐受性,以 12.5mg 为梯度单位逐步调整剂量。每日最高剂量不超过 75mg,最低剂量为25mg。

对于胰腺神经内分泌瘤,根据患者个体的安全性和耐受性,以 12.5mg 为梯度单位逐步调整剂量。在 3 期临床试验中使用的最大剂量为每日 50mg。

根据患者个体的安全性和耐受性情况可能需要中断治疗。

CYP3A4 强抑制剂(如酮康唑)可增加本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或只有最小抑制作用的药物。如果必须与CYP3A 4强抑制剂合并使用,应考虑降低本品的剂量,最小可至37.5mg 每日一次(胃肠间质瘤和肾细胞癌),25 mg,每日一次 (胰腺神经内分泌瘤)(见【药物相互作用】)。

CYP3A4 诱导剂(如利福平)可降低本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或只有最小诱导作用的药物。如果必须与CYP3A4 诱导剂合并使用,应考虑增加本品的剂量,最大剂量不应超过87.5mg,每日一次(胃肠间质瘤和肾细胞癌),62.5 mg,每日一次 (胰腺神经内分泌瘤) 。如果增加本品剂量,应仔细监测患者的毒性反应(见【药物相互作用】)。

重要警告:

舒尼替尼可能对肝脏造成严重或危及生命的损害。如果您患有或曾经患有肝脏疾病或肝脏问题,请告诉您的医生。如果您出现以下任何症状,请立即致电您的医生:瘙痒、眼睛和皮肤发黄、尿色深,或右上胃区域疼痛或不适。您的医生可能不得不减少您的舒尼替尼剂量,或者永久或暂时停止您的治疗。

与您的医生和实验室保持所有预约。您的医生会在您治疗前和治疗期间进行某些血液检查,以确保您服用舒尼替尼是安全的,并检查您的身体对药物的反应。

当您开始使用舒尼替尼治疗以及每次重新配药时,您的医生或药剂师会向您提供制造商的患者信息表(用药指南)。仔细阅读信息,如果您有任何问题,请咨询您的医生或药剂师。与您的医生讨论服用舒尼替尼的风险。

5.舒尼替尼不良反应

由于各个临床研究的情况不尽相同,直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的,临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。

欧美支持本品上市的关键临床研究的安全性数据:

下列数据来自660例受试者,其中胃肠间质瘤(GIST)双盲、安慰剂对照研究(见【临床研究】)中的受试者有202例,晚期肾细胞癌(RCC)阳性药物对照研究(见 【临床研究】)中的受试者有375例,胰腺神经内分泌瘤(pNET)安慰剂对照研究(见 【临床研究】)中的受试者有83例。 舒尼替尼治疗胃肠间质瘤和肾细胞癌受试者的治疗方案为起始剂量50mg, 每日一次,口服,服药4周,停药2周(4/2方案)。胰腺神经内分泌瘤受试者的治疗方案为起始剂量37.5mg,口服,每日一次,连续给药,无停药期。

胃肠间质瘤(GIST)、晚期肾细胞癌(RCC)或胰腺神经内分泌瘤(pNET ) 受试者最常见的不良反应(≥20%)是疲劳、乏力、发热、腹泻、恶心、粘膜炎/口腔炎、呕吐、消化不良、腹痛、便秘、高血压、外周水肿、皮疹、手足综合征、皮肤褪色、皮肤干燥、毛发颜色改变、味觉改变、头痛、背痛、关节疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸困难、厌食和出血。关于潜在严重的不良反应:肝毒性、左心室功能障碍、QT间期延长、出血、高血压、甲状腺功能不全、肾上腺功能的讨论见 【注意事项】。胃肠间质瘤(GIST)、晚期肾细胞癌(RCC)和胰腺神经内分泌瘤(pNET ) 研究中发生的其他不良反应如下。

胃肠间质瘤(GIST)研究A中的不良反应

双盲研究中患者的中位治疗持续时间,舒尼替尼组为2个周期(平均为3.0个周期,范围为1-9个周期),安慰剂组为1个周期(平均为1.8个周期,范围为1-6个周期)。舒尼替尼组23例(11%)患者发生了剂量减低,安慰剂组无患者发生剂量减低。舒尼替尼组和安慰剂组分别有59例(29%)患者和31例(30%)患者发生治疗中断;分别有7%和6% 的患者因治疗相关的非致死性不良反应而导致永久性停药。

在试验的双盲治疗期,两个研究组治疗后出现的大部分不良反应严重程度为1级和2级。舒尼替尼组和安慰剂组报告的治疗后出现的3级或4级不良反应发生率分别为56%和51%。表1比较了两组受试者治疗后出现的常见的(发生率≥10%)不良反应发生率,舒尼替尼组的发生率较高。

中期分析后,该试验揭盲。安慰剂组患者有机会接受开放的舒尼替尼治疗(参见【临床研究】)。对241例随机分至舒尼替尼组的患者,包括139例同时在双盲期和开放期都接受舒尼替尼治疗,舒尼替尼中位治疗时间为6个周期(平均数8.5,范围1-44)。对255例最终接受开放期舒尼替尼治疗的患者,中位治疗期从结束双盲期开始计算为6个周期(平均数7.8,范围1-37)。共有118例(46%)患者需要中断治疗,72例(28%)患者需要减低剂量。20%患者由于出现治疗后不良反应从而永久性停药。开放期接受舒尼替尼治疗患者最常见的3或 4级药物相关不良反应为疲劳(10%)、高血压 (8%)、 乏力 (5%)、腹泻(5%)、 手足综合症 (5%)、恶心 (4%)、 腹痛 (3%)、 厌食(3%)、粘膜炎 (2%)、 呕吐 (2%)、甲状腺功能减退 (2%)。

既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)研究中的不良反应

晚期肾细胞癌(RCC)研究中,实际接受治疗的患者共735例,舒尼替尼组375例, IFN-α组360例。舒尼替尼组和IFN-α组的中位治疗持续时间分别是11.1个月(范围: 0.4-46.1个月)和4.1个月 (范围: 0.1-45.6个月) 。舒尼替尼组和IFN-α组分别有 202 例 (54%) 和 141例(39%) 患者发生治疗中断。舒尼替尼组和IFN-α组分别有194 例 (52%) 和 98例 (27%) 患者需要减低剂量。舒尼替尼组和IFN-α组分别有20% 和 23%的患者因治疗后出现的不良反应而导致永久性停药。大部分治疗后出现的不良反应均为1或2级。舒尼替尼组和IFN-α组治疗后分别有77%和55%的患者报告有3或4级的不良反应。

胰腺神经内分泌瘤 3 期试验中的不良反应

舒尼替尼组治疗中位时间为139天(范围13~532天),安慰剂组为113天(范围1~614天)。舒尼替尼组19例受试者(23%)和安慰剂组4例(5%)受试者持续用药>1年。25例舒尼替尼组受试者(30%)和10例安慰剂组受试者(12%)发生停药。26例(31%)舒尼替尼组受试者和9例(11%)安慰剂组受试者减低剂量。由于不良反应引起的停药率在舒尼替尼组和安慰剂组分别为22%和17%。

两个治疗组中的大多治疗相关不良反应为1或2级。 舒尼替尼组和安慰剂组分别有54%和50%的受试者报告有3或4级的治疗相关不良反应。表5比较了舒尼替尼治疗组中常见的(≥10%)且相对于安慰剂治疗组较高的治疗相关不良反应的发生率。

舒尼替尼可能会引起副作用。如果以下任何症状严重或不消失,请告诉您的医生:

弱点

恶心

呕吐

腹泻

便秘

胃灼热

气体

痔疮

嘴唇、舌头、口腔或喉咙的疼痛、刺激或烧灼感

口干

改变事物的味道

食欲不振

体重变化

脱发

薄而脆的指甲或头发

语速缓慢

皮肤苍白或干燥

摇晃

月经过多、不规律或错过月经

沮丧

难以入睡或保持睡眠

手掌和脚底皮肤干燥、变厚、开裂或起泡

肌肉、关节、背部或四肢疼痛

经常流鼻血

牙龈出血

在寒冷的温度下不寻常的不适

一些副作用可能很严重。如果您遇到任何这些症状或“重要警告”或“特别注意事项”部分中列出的任何症状,请立即致电您的医生:

不寻常的瘀伤或出血

血便或黑色柏油样便

尿血

呕吐物呈鲜红色或看起来像咖啡渣

咳血

胃痛、肿胀或压痛

头痛

发烧

腿部肿胀、压痛、发热或发红

脚或脚踝肿胀

快速、不规则或剧烈的心跳

头晕或昏厥

警觉性或注意力下降

困惑

沮丧

紧张

癫痫发作

视力变化

胸痛或压力

极度疲倦

呼吸急促

深呼吸疼痛

不明原因的体重增加

排尿减少

尿液混浊

眼睛、面部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀

皮疹

麻疹

皮肤或口腔内部起泡或脱皮

吞咽或呼吸困难

嘶哑

舒尼替尼可能会引起其他副作用。如果您在服用这种药物时有任何不寻常的问题,请致电您的医生。

中国人群安全性数据:

中国胃肠间质瘤受试者研究 A6181177 的安全性数据(数据截止至 2011 年 6 月 15 日)

以下中国研究数据为初步分析结果,目前尚未得到最终研究结果。

A6181177 研究是一项单臂、开放、多中心、4 期研究,作为批准后承诺研究,目的在于评估苹果酸舒尼替尼作为二线治疗中国甲磺酸伊马替尼治疗后疾病进展或对甲磺酸伊马替尼不耐受的中国胃肠间质瘤(GIST)受试者的疗效和安全性。本研究在中国进行且仍在进行中。受试者服用苹果酸舒尼替尼,50mg,每日一次,连用 4 周,停用 2 周(4/2 方案),6 周为一个治疗周期,重复治疗。研究筛选了 62 例受试者,60 例受试者入组接受治疗。

参照研究 A6181004 为舒尼替尼 GIST 全球注册研究,为 3 期、随机、双盲、安慰剂对照研究, 比较了舒尼替尼治疗甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的恶性胃肠间质瘤受试者。 该研究在美国,澳大利亚,意大利,英国,法国,新加坡,西班牙,加拿大,荷兰,比利时和瑞典进行。

苹果酸舒尼替尼在常规标准治疗中具有安全性和良好的耐受性。常见的治疗中出现的AEs(≥10%)均为舒尼替尼既往报道过的不良事件,包括白细胞减少症、手足综合征、疲乏、中性粒细胞减少症、血小板计数减少、天冬氨酸氨基转移酶升高、血红蛋白减少、皮肤变色、高血压。其中多数不良事件的严重程度为 1 级或 2 级,也有一些≥3 级的不良事件。研究 A6181177 中治疗相关的严重不良事件总发生率较低。研究中发生率最高的 3 种不良事件为白细胞减少症(62.7%)、手足综合征(50.8%)和疲乏(49.2%)。

同参照研究 A6181004 中的受试者比较,舒尼替尼在 A6181177 研究中国受试者中总的安全性是相似的, 至今无非预期的不良事件发生。 两个研究安全性方面的差异为: A6181177研究的中国受试者手足综合征、 疲乏和一些血液学毒性的发生率略高于西方受试者; 中国受试者的胃肠道不良事件发生率低于西方受试者。两个研究的主要安全性结果总结于下表 7。

总的来说, 两个研究中接受舒尼替尼治疗的受试者耐受性良好, 不良事件通过中断用药、减量和/或标准治疗是可以控制的。

中国肾细胞癌受试者研究 A6181132 的安全性数据(临床研究报告日期 2012 年 4 月 28 日)

A6181132 研究是一项单臂、开放、多中心、4 期研究,作为批准后承诺研究,目的在于评估苹果酸舒尼替尼一线治疗中国转移性肾细胞癌受试者的疗效和安全性。 本研究在中国开展,目前研究已完成。受试者服用苹果酸舒尼替尼胶囊 50mg,每日一次,连用 4 周,停用 2 周(4/2 方案),6 周为一个治疗周期,重复治疗。研究入组了 105 例受试者。

参照研究 A6181034 是一项随机、 开放的 3 期临床试验, 比较了舒尼替尼与 α-干扰素作为转移性肾细胞癌的一线治疗的疗效。该研究在澳大利亚、巴西、加拿大、法国、德国、意大利、波兰、俄罗斯、美国、英国和西班牙的研究中心进行。

A6181132 研究中有 98.1%的受试者出现治疗后出现的不良事件。最常见的不良事件(至少 20%受试者出现)总结于表 8。最常见的治疗后出现的不良事件为手足综合征、白细胞计数减少和疲乏。

同 A6181034 研究中的受试者比较, 舒尼替尼在 A6181132 研究中国受试者中总的安全性特征同参照研究相似, 至今无非预期的不良事件发生。 总的来说, 安全性结果同 A6181034研究具有可比性,但也有不同; A6181132 研究中的同治疗相关的严重不良事件发生率较低,为 12.4%,A6181034 研究为23.7%。腹泻和疲乏是在两个研究中都是较常见的 AE,发生率都较高。在 A6181132 研究中发生率为前 3 位的 AEs 分别是:手足综合征(63.8%),白细胞计数减少(52.4%)和疲乏(51.4%)。A6181034 研究中发生率为前 3 位的 AEs 分别是:腹泻(65.6%),疲乏(62.4%)和恶心(57.6%)。

总的来说, 两个研究中接受舒尼替尼治疗的受试者耐受性良好, 不良事件通过中断用药、减量和/或标准治疗是可以控制的。

静脉血栓事件

在治疗的双盲期,胃肠间质瘤(GIST)研究 A 中舒尼替尼组有 7 例(3%)受试者出现静脉血栓事件,其中 5 例受试者为 3 级深静脉血栓事件(DVT), 2例为 1 或 2 级。7 例受试者中的 4 例在第一次观察到深静脉血栓后中断治疗。安慰剂组无静脉血栓事件。

既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)研究中,13 例 (3%) 接受舒尼替尼治疗的受试者报告了静脉血栓事件, 其中 7 例(2%)为肺栓塞(1 例为 2 级,6例为 4 级),另外 6 例(2%)受试者出现了深静脉血栓事件(3 例为 3 级)。1 例受试者因肺栓塞退出舒尼替尼的研究;2例受试者因肺栓塞,1 例受试者因深静脉血栓事件暂停用药。在 IFN-α组中, 6 例(2%)受试者出现静脉血栓,其中 1 例(<1%)为 3 级深静脉血栓事件,另 5 例(1%)受试者为肺栓塞(全部为 4 级)。

接受舒尼替尼治疗的胰腺神经内分泌瘤受试者有 1 例(1%)发生静脉血栓事件,而安慰剂组受试者中有 5 例(6%)。舒尼替尼组受试者为 2 级血栓。安慰剂组受试者有 2 例发生深静脉血栓事件,其中 1 例为 3 级;2 例发生肺栓塞,1 例为 3 级;1 例为 4 级;1 例发生 3级颈静脉栓塞。

可逆性大脑后部白质脑病综合征(RPLS)

罕见痫性发作和有放射影像学证据的可逆性大脑后部白质脑病综合征 (RPLS) (<1%) ,部分为致死性。痫性发作和有 RPLS 相关症状/体征的受试者,如出现高血压、头痛、警觉下降、精神功能改变和视力丧失(包括皮质性盲)应先进行医学处理,包括控制血压,并建议暂时停用本品。此后,可根据医生的判断考虑恢复治疗。

胰腺和肝功能

如果受试者出现胰腺炎或肝功能衰竭的症状, 应停止本品的治疗。 在既往未经治疗的晚期肾细胞癌 (RCC) 受试者中, 观察到舒尼替尼组和 IFN-a组分别有 5 例 (1%) 和 1 例 (<1%)受试者出现胰腺炎。 胰腺神经内分泌瘤受试者中, 舒尼替尼组和安慰剂组分别观察到 1 例受试者出现胰腺炎。 在经本品治疗的受试者中观察到肝中毒 (详见 黑框警告及 【注意事项】 ) 。

肝胆异常

少见:胆囊炎,尤其非结石胆囊炎。

实验室检查

常见:血尿酸升高。

上市后经验

舒尼替尼批准使用后发现如下不良反应, 由于这些反应是由一组数目不确定的人群自发报告,因此不可能确切分析他们发生的频率,或确定和药物暴露之间的因果关系。

血液和淋巴系统异常: 血栓微血管病;血小板减少症相关的出血事件* 。推荐暂停舒尼替尼使用;经治疗后在医师指导下可考虑恢复用药。

免疫系统异常: 超敏反应,包含血管性水肿。

感染和侵染: 严重感染(伴随或不伴随中性粒细胞减少)* ,包括会阴在内的坏死性筋膜炎* 。接受舒尼替尼治疗的患者最常见的感染包括呼吸道感染(如,肺炎、支气管炎)-常见、尿道感染-常见、皮肤感染(如,蜂窝织炎)-常见、脓毒血症/感染性休克-少见、及脓肿(如,口腔、生殖器、肛门直肠、皮肤、肢体、内脏)-常见。感染可能是细菌性(如,腹腔内感染、骨髓炎)-常见、病毒性(如,鼻咽炎,口腔疱疹)-常见、或真菌性(如口腔、食道念珠菌感染)-常见。

代谢和营养状况异常: 肿瘤溶解综合征* (详见 【注意事项】)。血糖降低已在舒尼替尼治疗中报道,在某些情况下有临床症状。

骨骼肌肉和结缔组织异常: 瘘管形成,有时与肿瘤坏死和/或消退* 相关;下颌骨坏死(ONJ)(详见 【注意事项】);肌病和/或横纹肌溶解症,伴随或不伴随急性肾衰* 。发现肌中毒症状或体征的患者,应接受药物治疗。

肾脏和泌尿系统异常: 肾功能损伤和/或肾衰* ;蛋白尿;少数肾病综合征。推荐进行基线尿分析, 监控患者蛋白尿发展或加重。 对中度到重度蛋白尿患者持续舒尼替尼治疗的安全性,尚未系统评估。对肾病综合征患者,终止舒尼替尼治疗。

呼吸系统异常: 肺栓塞* (详见 【注意事项】)。

皮肤和皮下组织异常: 坏疽性脓皮病, 包含去激发阳性; 多形性红斑和 Stevens-Johnson综合征(SJS)-罕见。

血管异常: 动脉血栓栓塞事件* 。最常见的事件包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作及脑梗。除了潜在的恶性病和年龄≥65 岁以外,与动脉血栓栓塞事件相关的风险因素还包括高血压、糖尿病和既往血栓栓塞病。

出血事件: 肺、胃肠道、肿瘤、泌尿道和脑出血。

神经系统异常: 味觉异常,包括味觉丧失。

内分泌异常: 临床研究及上市后用药曾报告罕见甲状腺机能亢进, 部分随后出现甲状腺机能低下;甲状腺炎-少见。

心脏异常: 心肌病* 。

胃肠道异常: 食管炎-常见。

* 包含一些致死性。

6.舒尼替尼禁忌

对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用。

7.舒尼替尼注意事项

尚缺乏充分的中国人群临床研究数据,建议在有本品使用经验的医生指导下使用。

皮肤和组织

皮肤退色是在临床试验中报告的一种很常见的不良反应, 可能因活性物质的颜色(黄色)造成。应告知受试者,使用舒尼替尼治疗期间还可能出现头发或皮肤脱色。其他可能的皮肤影响包括皮肤干燥、变厚或开裂以及手掌和脚底板出现水泡或偶见皮疹。

上述不良事件没有累积效应,一般情况下可逆,通常不会导致治疗终止。

需要警惕那些可导致死亡的罕见严重皮肤反应,已报道病例包括多形性红斑(EM)、疑似 Stevens-Johnson 综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症 (TEN)。若出现疑似 SJS, TEN,或 EM 的症状或体征(如渐进性加重的皮疹,常合并出现水泡或黏膜损伤) ,应暂停舒尼替尼治疗。如果确诊 SJS 或TEN,就必须终止舒尼替尼。疑似 EM 的病例中,在皮肤症状消退后,部分患者可耐受再次开始的较低剂量的舒尼替尼治疗; 部分患者可接受舒尼替尼与皮质类固醇激素或抗组胺药的联合治疗。

肝毒性

本品具有肝毒性,可能导致肝脏衰竭或死亡。已在临床研究中(7/2281[0.3%])及上市后临床应用中观察到肝脏衰竭的发生。肝脏衰竭的表现包括黄疸、转氨酶升高、和/或胆红素过高伴随脑部疾病、凝血、和/或肾衰竭。在治疗开始前、每个治疗周期、以及临床需要时应监测肝功能(ALT,AST,胆红素)。当出现3级或4级药物相关的肝功能不良反应中断用药,若无法恢复应终止治疗。当患者在随后的肝功能化验中显示肝功能指标严重下降,或出现其他的肝功能衰竭症状时,不可重新开始给药治疗。

对于本品在ALT或AST>2.5倍ULN或是肝转氨酶大于5.0倍ULN的患者中的安全性未经确认。

左心室功能障碍

若出现充血性心力衰竭(CHF)的临床表现,建议停止使用本品。

无充血性心力衰竭临床证据但射血分数小于50% 以及射血分数低于基线20% 的患者也应停止本品治疗和/或减低剂量。

上市后曾报告心血管事件,包括心衰、心肌功能障碍和心肌异常,部分为致死性。接受舒尼替尼治疗的患者中出现左心室射血分数下降的人数多于安慰剂组或IFN-α组。在胃肠间质瘤(GIST)的研究 A 中, 舒尼替尼组和安慰剂组分别有22/209 例(11%)患者和 3/102 例(3%)患者出现了治疗相关的左心室射血分数 (LVEF)低于正常值下限 (LLN)。舒尼替尼组22 例LVEF 改变的患者中有9 例未经处理自行恢复;5例患者经处理后恢复正常(1例患者减低剂量;4例患者另给予抗高血压药或利尿剂治疗);6 例患者结束研究但没有恢复情况的记录。此外,舒尼替尼组有3 例(1%)患者出现3 级左心室收缩功能下降至LVEF<40%,其中2 例患者未接受研究药物进一步治疗即死亡。安慰剂组无患者出现3 级LVEF 下降。在胃肠间质瘤(GIST)研究A 中,两组各有1 例患者(舒尼替尼组<1%;安慰剂组为1%)死于心力衰竭;两组各有2 例患者(舒尼替尼组为1%;安慰剂组为2%)治疗后死于心脏骤停。

在既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌(MRCC)患者的研究中,舒尼替尼组和 IFN-α组分别有78/375 例 (21%)和44/360 例 (12%)的患者出现 LVEF 值低于正常值下限(LLN);分别有13 例(4%)和4 例(1%)患者出现LVEF 值低于50%,且较基线值下降20% 以上。舒尼替尼组3 例(1%)患者出现左心室功能障碍,1例 (<1%)患者诊断为充血性心衰 (CHF)。

在胰腺神经内分泌瘤 3 期研究中,舒尼替尼组 83 例受试者中有 2 例(2%)报告发生心脏衰竭且导致死亡,而安慰剂组受试者无。

本品临床研究中排除了治疗前12个月内发生心脏事件的患者,如心肌梗塞(包括严重/不稳定性心绞痛)、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外或一过性缺血发作、或肺栓塞的患者。目前尚不明确令伴随上述疾病的患者发展为药物相关性左心室功能障碍的风险是否会增高。建议处方医生自行权衡药物应用价值及其潜在的风险。此类患者接受本品治疗时,应仔细监测其充血性心力衰竭的临床症状和体征,也应考虑进行基线和定期LVEF 评估。对于没有心脏危险因素的患者, 应考虑进行基线射血分数的评估。

QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速

研究显示本品可延长QT 间期,且呈剂量依赖性。QT 间期延长可能会导致室性心律失常的风险增加,包括尖端扭转型室性心动过速。接受本品治疗的患者中,观察到不到0.1% 的患者出现尖端扭转型室性心动过速。

本品应慎用于已知有 QT 间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。应用本品时,应考虑在治疗期间定期监测心电图和电解质(镁和钾)。与CYP3A4 强抑制剂合并用药时,可能会增加舒尼替尼血浆药物浓度,应慎用并考虑降低本品的剂量(见【用法和用量】)。

高血压

应对高血压患者进行血压监测,并根据需要进行标准的降压治疗。如果发生严重高血压,建议暂时停用本品,直至高血压得到控制。

既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌(MRCC)研究中,舒尼替尼组和IFN-α组分别有111/375 例(30%)和 13/360 例(4%)的患者出现了高血压;其中3级高血压分别为36/375 例 (10%)和1/360 例(<1%)。18/375 例(5%)患者因高血压导致本品剂量降低或暂时延迟给药。2 例因高血压导致中断治疗,其中1 例是恶性高血压患者。

胃肠间质瘤(GIST)研究中,舒尼替尼组和安慰剂组各个级别高血压的发生情况相似。舒尼替尼组3 级高血压为9/202 例(4%);安慰剂组未观察到3 级高血压。两组均无4 级高血压的报告。无患者因高血压而中断治疗。

在胰腺神经内分泌瘤 (pNET) 3 期研究中, 22/83 例 ( 27% ) 舒尼替尼组受试者和 4/82例 ( 5% ) 安慰剂组受试者发生高血压。其中 83 例舒尼替尼组胰腺神经内分泌瘤受试者中有 8 例 ( 10% ) 报告 3 级高血压, 而 82 例安慰剂组受试者为 1 例 ( 1% ) 。 7/83 例 ( 8% )胰腺神经内分泌瘤 受试者因高血压导致本品剂量降低或暂时延迟给药。1 例因高血压导致中断治疗。

无 4 级高血压的报告。

既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)研究中,舒尼替尼组 32/375 例(9%)和 IFN-α组3/360 例(1%)受试者发生了严重高血压(收缩压>200 mmHg或舒张压>110 mmHg)。胃肠间质瘤(GIST)研究中,舒尼替尼组 8/202 例(4%)和安慰剂组 1/102 例(1%)的受试者发生了严重高血压。 胰腺神经内分泌瘤研究中,舒尼替尼组 8/80 例(10%)和安慰剂组 2/76例(3%)发生严重高血压。

出血事件

上市后报告中,曾报告出血事件,包括胃肠道、呼吸系统、肿瘤、泌尿道和脑出血,部分为致死性。

晚期肾细胞癌(RCC)研究中,舒尼替尼组140/375例 (37%) 和IFN-α组35/360 例 (10%)患者发生了出血事件。大部分为1级或2级;仅有1例既往未经治疗的受试者发生5级胃出血。

胃肠间质瘤(GIST)研究A 中,舒尼替尼组 37/202 例(18%)和安慰剂组17/102 例(17%)患者发生了出血事件;两组分别有14/202 例(7%)和9/102例 (9%)患者发生3 或4 级出血事件。此外,安慰剂组的1 例患者在第2 周期出现致死性胃肠道出血。

在胰腺神经内分泌瘤(pNET)3期研究中,18/83例(22%)舒尼替尼组受试者发生除鼻衄之外的出血事件,而安慰剂组为8/82例(10%)。17/83例(20%)舒尼替尼组受试者发生鼻衄,而安慰剂组为4例(5%)。胰腺神经内分泌瘤研究中,1/83例(1%)舒尼替尼组受试者发生3级鼻衄,无一例受试者发生其它3或4级出血事件。而安慰剂组受试者3/82例(4%)发生3或4级出血事件。

鼻衄是所报告的最常见的出血不良反应。晚期肾细胞癌(RCC)、胃肠间质瘤(GIST)及胰腺神经内分泌瘤(pNET)受试者中少见的出血不良反应包括直肠、牙龈、上消化道、生殖器和伤口出血。

舒尼替尼治疗的患者中曾观察到肿瘤相关性出血。这些事件可能会突然发生,肺部肿瘤患者可能会发生严重和危及生命的咯血或肺栓塞。本品治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一项临床研究中2 例患者发生致死性肺出血,组织学类型均为鳞癌。尚未批准本品在转移性非小细胞肺癌患者中应用。胃肠间质瘤(GIST)的研究A 中,接受本品治疗的202 例患者中有5 例(3%)治疗后出现3 级和4 级肿瘤出血,肿瘤出血最早发生在第1 个周期,最晚发生在第6 个周期;其中1 例肿瘤出血后未接受进一步治疗,其余4 例患者均未因肿瘤出血而停止治疗或延迟治疗。胃肠间质瘤(GIST) 的研究A 中, 安慰剂组未观察到瘤内出血。未观察到晚期/转移性肾细胞癌(MRCC)患者的肿瘤出血。对于这些事件的临床评估应包括连续全血细胞计数(CBCs)和体检。

胃肠道

严重且有时致死性的胃肠道并发症(包括胃肠穿孔)罕见于接受本品治疗的腹腔内肿瘤患者。

胃肠道不良事件

恶心、腹泻、口腔炎、消化不良和呕吐是最常报告的治疗相关性胃肠道不良事件。针对需要治疗的胃肠道不良事件的支持性护理可包括止吐或止泻药。

胰腺炎

在舒尼替尼临床试验中, 曾报告过胰腺炎。 在接受舒尼替尼治疗的各种实体瘤受试者中曾观察到血清脂肪酶和淀粉酶升高的情况。 在患有各种实体瘤的受试者中, 脂肪酶水平升高是暂时性的,一般情况下不伴随有胰腺炎的体征或症状。如果出现胰腺炎症状,患者应停用舒尼替尼,并接受适当的支持性护理。

甲状腺功能不全

建议进行基线甲状腺功能的实验室检查, 甲状腺功能低下或亢进的患者在接受本品治疗之前应给予相应的标准治疗。 所有患者应在接受本品治疗时密切监测甲状腺功能不全的症状和体征,包含甲状腺功能低下、甲状腺功能亢进和甲状腺炎。对有甲状腺功能不全症状和体征的患者应进行甲状腺功能的实验室监测,并相应给予标准治疗。

胃肠间质瘤(GIST)研究中,舒尼替尼组 8 例(4%)和安慰剂组 1 例(1%)受试者出现甲状腺功能低下。 既往未经治疗的晚期肾细胞癌 (RCC) 研究中, 舒尼替尼组 61 例 (16%)和 IFN-α组 3 例(1%)受试者出现甲状腺功能低下。胰腺神经内分泌瘤 3 期研究中,6/83例(7%)舒尼替尼组受试者和1/82 例(1%)安慰剂组受试者报告了甲状腺功能低下的不良事件。

临床试验和上市后用药经验也报道了一些甲状腺功能亢进事件, 部分后续有甲状腺功能低下发生。

癫痫发作

在舒尼替尼的临床研究中,具有脑转移放射学证据的受试者出现了癫痫发作。此外,有极少数 (<1%) 受试者出现癫痫发作和可逆性大脑后部白质脑病综合征(RPLS) 的放射学证据, 部分为致死性。 如果患者癫痫发作或出现符合 RPLS 的体征/症状 (如高血压、 头痛、警觉下降、心理机能改变和视力丧失,包括皮质盲),应通过医疗管理控制病症,包括控制高血压。建议暂时停用舒尼替尼;在症状缓解后,可根据主治医生的判断继续治疗。

伤口愈合

接受舒尼替尼治疗的患者曾报告出现伤口愈合缓慢。建议正在进行重大外科手术的患者暂停给药以预防该现象发生。对于重大外科手术后何时开始治疗的临床经验有限。因此应根据接受重大外科手术后患者的康复程度,有临床判断是否重新开始给药。

下颌骨坏死(ONJ)

临床研究中偶见ONJ,上市后用药曾报告ONJ。大部分出现ONJ的患者均既往或伴随双磷酸酯静脉给药,这是已确认的可能引起ONJ的风险因素。因此无论合并或序贯给予舒尼替尼和双磷酸酯静脉给药,均需特别注意。

侵入性牙科手术也被确认为会引起ONJ的风险因素。在给予舒尼替尼治疗前应考虑进行牙科检查及适当的预防性措施。既往或伴随双磷酸酯静脉给药、侵入性牙科手术的患者应避免接受舒尼替尼治疗。

肿瘤溶解综合征(TLS)

临床研究中偶见肿瘤溶解综合征,部分伴致命后果,上市后用药经验也曾报告。这部分风险患者通常为接受舒尼替尼治疗前具有高肿瘤负荷,应给予严密监测,依照临床实践给药。

肾上腺功能

对于经历应激如手术、创伤或严重感染的患者,建议医生在对本品开具处方时应监测患者的肾上腺功能的情况。

大鼠和猴的14 天至9 个月的重复给药的非临床研究中报告舒尼替尼有肾上腺毒性,其血浆暴露量为临床研究观察到的AUC 的0.7 倍。肾上腺组织学变化的特征为出血、坏死、充血、肥大和炎症。临床研究中,获得了336 例患者的CT/MRI 数据,这些患者接受1 个或多个周期舒尼替尼治疗,未发现肾上腺出血或坏死。在本品的多个临床研究中对近400 例患者进行了ACTH 刺激试验,在ACTH 刺激试验基线检查正常的患者中,1例患者在治疗期间发展为持续的ACTH刺激试验结果异常,但无法解释其原因,可能与本品的治疗有关。另外11 例ACTH 刺激试验基线检查正常的患者,末次检查结果异常,刺激后可的松峰值为12-16.4μg/dL(正常值>18μg/dL)。没有临床证据表明这些患者有肾上腺功能不全。

实验室检查

接受本品治疗的患者应在每个治疗周期开始时检查全血细胞计数(CBCs)、血小板计数、血生化(包括血磷)。

坏死性筋膜炎

曾报告罕见的包括会阴在内的坏死性筋膜炎病例, 部分为致死性。 出现坏死性筋膜炎的患者应终止舒尼替尼治疗,并立即接受适当的治疗。

蛋白尿

曾报告蛋白尿和罕见的肾病综合征病例, 推荐进行基线和定期尿分析, 根据临床指征进行24小时的尿蛋白后续测定, 监控患者蛋白尿发展或加重。 对中度到重度蛋白尿患者持续舒尼替尼治疗的安全性,尚未系统评估。对肾病综合征患者或降低剂量后尿蛋白≥3 g仍重复出现的患者,终止舒尼替尼治疗。

低血糖症

舒尼替尼已与有症状的低血糖症有关, 而低血糖症可能导致意识丧失, 或需要住院治疗。在临床试验中, 使用舒尼替尼治疗的2%的胃肠间质瘤(GIST)和晚期肾细胞癌 (RCC)患者,和约10%的胰腺神经内分泌瘤(pNET)的患者发生低血糖。对于使用舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌瘤(pNET)的患者,已存在的血糖异常并非发生在所有经历了低血糖的患者。糖尿病患者的血糖降低可能更为严重。应在舒尼替尼治疗中和停药后,定期检查血糖水平。评估是否需要调整抗糖尿病药物的剂量,以降低低血糖风险。

8.舒尼替尼特殊人群用药

孕妇

孕妇接受舒尼替尼治疗可能会伤害胎儿。 由于血管形成是胚胎和胎儿发育的关键, 舒尼替尼抑制血管形成,可能对妊娠产生不良作用。在对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中,舒尼替尼表现出了致畸性、胚胎毒性和胎儿毒性。未在孕妇中对本品进行充分的、严格对照的研究。 如果患者妊娠期间使用本品或接受本品治疗期间妊娠, 应告知患者药物对胎儿的潜在危害。育龄妇女接受本品治疗时应避孕。

在妊娠大鼠 (0.3,1.5,3.0,5.0mg/kg/日剂量) 和妊娠家兔 (0.5,1,5,20mg/kg/日剂量)中评价了舒尼替尼对胚胎的影响。 5mg/kg/日剂量时 (约为人推荐日剂量[RDD]AUC的5.5倍) ,观察到大鼠的胚胎死亡和发育异常的发生率明显增加。家兔实验中,5mg/kg/日剂量时发现胚胎死亡发生率明显增加,当剂量≥1mg/kg/日时(约为人推荐日剂量50mg/日时AUC的0.3倍)发现发育异常。对发育的影响包括大鼠胎仔的肋骨和椎骨的骨骼畸形发生率增加。家兔实验中,1mg/kg/日剂量观察到唇裂,5mg/kg/日(约为人推荐日剂量AUC的2.7倍)剂量观察到唇裂和腭裂。大鼠实验中,当剂量≤3mg/kg/日时(约为人推荐日剂量的2.3倍)未见胎仔流产或畸形。

在妊娠大鼠生产前后的发育研究中对舒尼替尼(剂量分别为0.3,1.0,3.0 mg/kg/日)进行了评估。在剂量不低于1mg/kg/日时,母体体重增长在孕期和哺乳期下降,但当剂量未达到3mg/kg/日(大约为患者接受推荐日剂量时AUC的2.3倍)时,未观察到母体生殖毒性。3mg/kg/日的高剂量时, 观察到雌性和雄性后代在出生时直至断奶前均出现体重下降, 而雄性后代在断奶后仍出现体重下降。剂量最高为3 mg/kg/日(大约为患者接受推荐日剂量时AUC的2.3倍)时,未观察到其他发育毒性。

哺乳妇女

舒尼替尼和/或其代谢物能从大鼠乳汁泌出。给予泌乳的雌性大鼠 15mg/kg 舒尼替尼,舒尼替尼及其代谢物大量地从乳汁中泌出, 其在乳汁中的浓度高达其在血浆中浓度的12倍。但尚不知舒尼替尼及其主要活性代谢物是否从人乳汁中泌出。 由于药物通常可从人乳汁中泌出,并且药物对乳儿有潜在严重不良反应,哺乳妇女接受药物治疗时,在考虑药物对母亲的重要性的同时,应权衡决定是否停止哺乳或停止治疗。

儿童用药

本品用于儿童患者的安全性和有效性尚未明确。

老年用药

接受本品治疗的825 例胃肠间质瘤(GIST)和晚期肾细胞癌(RCC)患者中有277 例(34%)年龄在65岁或65岁以上。在胰腺神经内分泌瘤3期研究中,22例(27%)接受舒尼替尼治疗的受试者为65岁及65岁以上。 未发现年轻受试者与老年受试者在安全性或有效性方面存在差异。

9.舒尼替尼药物相互作用

CYP3A4 抑制剂:CYP3A4 强抑制剂,如酮康唑,可增加舒尼替尼的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或只有最小抑制作用的合并用药。如果必须与CYP3A4 强抑制剂同时应用时,需要考虑降低本品剂量。健康志愿者服用单剂量苹果酸舒尼替尼,同时给予CYP3A4 强抑制剂(酮康唑),可导致总体(舒尼替尼及其主要活性代谢产物)的Cmax 和AUC0-∞分别增加49% 和51% 。舒尼替尼与CYP3A4 酶系强抑制剂(例如:酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、atazanavir 、印地那韦、萘法唑酮、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑)同时应用时,可增加舒尼替尼浓度,葡萄柚也可增加舒尼替尼的血药浓度。如果必须与CYP3A4 强抑制剂同时应用时,需要考虑降低本品剂量(见【用量和用法】)。

CYP3A4 诱导剂:CYP3A4 诱导剂,如利福平,可降低舒尼替尼的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或只有最小诱导作用的合并用药。健康志愿者服用单剂舒尼替尼,同时给予CYP3A4 强诱导剂(利福平),可导致总体(舒尼替尼及其主要活性代谢产物)的Cmax 和AUC0-∞分别降低23% 和46% 。舒尼替尼与CYP3A4 酶系诱导剂(例如:地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥、圣约翰草)同时应用时,可降低舒尼替尼浓度。圣约翰草可能会突然降低舒尼替尼的血药浓度,患者在接受舒尼替尼治疗时不能同时服用圣约翰草。如果必须与CYP3A4 诱导剂同时应用时,需要考虑增加本品剂量(见【用量和用法】)。

CYP 抑制和诱导的体外研究:体外研究结果表明舒尼替尼不会诱导或抑制主要的CY P酶。

10.舒尼替尼药物过量

处理本品药物过量的方法包括一般的支持性措施。 无治疗本品过量的特效解毒剂。 如果有临床指征时,应采用催吐或洗胃清除未吸收的药物。曾报告少数意外的药物过量事件,这些病例或者与舒尼替尼已知的不良反应相符, 或者无不良反应。 一例人为的药物过量由于摄取舒尼替尼1500 mg 试图自杀引起, 但并无不良反应。 非临床研究中在500mg/kg (3000mg/m2 )/日,最少给药 5 天即观察到大鼠死亡。在此剂量水平,毒性反应征象包括肌肉协调障碍、摇头、活动减少、眼睛分泌物、竖毛和胃肠道不适。在更低剂量水平但更长治疗持续时间时也观察到死亡及相似的毒性反应征象。

11.舒尼替尼临床试验

在对甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)受试者、晚期肾细胞癌(RCC)受试者及胰腺神经内分泌瘤(p-NET)受试者中已经进行了舒尼替尼的安全性和有效性研究。

欧美支持本品上市的胃肠间质瘤(GIST)关键临床研究疗效数据

胃肠道间质瘤 (GIST)

研究 A

研究A是一项舒尼替尼治疗甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)患者的随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III 期临床研究。研究目的是比较舒尼替尼+最佳支持治疗组与安慰剂+最佳支持治疗组的疾病进展时间(TTP)。其他目的包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)和总生存期(OS)。该研究中患者以2:1 比例随机分配到每日一次口服50mg 舒尼替尼组或安慰剂组,服药4周、停药2周,6周为一个治疗周期(4/2 给药方案),直至疾病进展或因其他原因退出研究为止。患者出现疾病进展时揭盲,安慰剂组的患者随后可进入开放的舒尼替尼组,而舒尼替尼组患者则根据研究者的判断继续接受治疗。

在既往设定的中期分析中,意向性治疗(ITT)人群共312例患者,舒尼替尼组207例,安慰剂组105例。两组的人口学特征是均衡的,包括基线年龄(舒尼替尼组和安慰剂组<65岁的患者分别为69%和72%)、性别(两组男性分别为64%和61%)、种族(两组白人均为88%;亚洲人5%;黑人4%;其余不详)及ECOG体力状态(两组的ECOG评分0:分别为44%和46%;ECOG评分1:分别为55%和52%;ECOG评分2:分别为1和2%)、既往手术治疗(两组分别为94%和93%)、既往放疗(两组分别为8%和15%)。两组既往伊马替尼的治疗结果也具有可比性,均有4%的患者不能耐受伊马替尼,分别有17%和16%的患者在距开始治疗6个月内出现疾病进展,超过6个月以上疾病进展的患者两组分别为78%和80%。

按计划已在149 例疾病进展事件发生后进行了中期疗效和安全性分析。舒尼替尼组的研究终点(TTP 和PFS)均明显优于安慰剂组,具有显著性统计学意义。在中期分析时总生存期的数据尚未成熟。

在该研究的双盲试验阶段,最终意向性治疗(ITT)人群包含随机到舒尼替尼组243例和安慰剂组118例。在中期分析达到主要研究终点后,研究揭盲,安慰剂组受试者开始接受开放的舒尼替尼治疗。 共有99例最初随机到安慰剂组的受试者在该研究的开放试验阶段中接受舒尼替尼治疗。在该研究最初设定的OS最终分析中,舒尼替尼组受试者的中位OS为72.7周,安慰剂组的中位OS为64.9周[HR=0.876,95%CI(0.679,1.129)]。

研究B

研究B是一项在伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)患者中进行的开放性、多中心、单组的剂量递增研究。在确定了II 期推荐给药方案(4/2给药方案,50 mg ,每日一次)后,该研究中55 例患者按4/2 方案, 50mg/日剂量接受本品治疗,其中5例患者获得部分缓解[部分缓解率为9.1%,95%置信区间(3.0, 20.0)]。

中国胃肠间质瘤(GIST)临床研究 A6181177 疗效数据(数据截止至 2011 年 6 月 15 日):

下述中国人研究临床数据仅为初步分析结果,目前尚未得到最终的研究结果。

在 A6181177 研究中,作为符合方案(PP)分析集,对共 58 例(96.7%)受试者进行了疗效分析;作为全分析集(FAS),对共 60 例(100.0%)受试者进行了疗效分析。

截止数据分析时,32 例受试者(安全性分析集中的 54.2%)发生客观进展(28 例受试者[47.5%])或发生没有客观进展的死亡(4 例受试者,[6.8%])。PFS 的中位时间为 46.6 周(95%CI:23.9,79.7)。PP 人群的 58 例受试者中共 11 例(19.0%)有客观缓解,因此 ORR(95%CI)为 19.0%(9.9~31.4)。OS 显示死亡事件数(%)为 27 例(45.8%)。估计中位时间-事件 (死亡) 为 127.3 周 (95%CI: 75.4~127.3 周) 。 TTP 显示肿瘤进展事件数 (%)为 27 例(45.8%)。时间-事件(肿瘤进展,TTP)估计值的第一个四分位数(计算 95%CI的唯一四分位数)为 22.7 周(95%CI:15.7~34.1周)。TTR 显示经证实的客观肿瘤缓解事件数 (%) 为 11 例 (18.6%) 。 时间-事件 (肿瘤缓解, TTR) 中位时间估计值为 22.6 周 (95%CI:10.4~57.3 周)。

欧美支持本品上市的肾细胞癌(RCC)关键临床研究疗效数据:

既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)

一项国际多中心、随机临床研究比较了单药舒尼替尼和IFN-α对既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌(MRCC)患者的疗效和安全性。主要研究目的是比较舒尼替尼组和IFN-α组治疗患者的无进展生存期(PFS)。其他研究终点包括客观缓解率(ORR),总生存期(OS)和安全性。750 例患者按照1:1 比例随机接受舒尼替尼 50mg,每日一次,4/2方案治疗,或者是IFN-α,皮下注射 9MIU 每周三次的治疗,直到疾病进展或其他原因退出研究。

ITT人群包括750例患者,舒尼替尼组和IFN-α组各375例。两组的人口学特征是均衡的,包括基线年龄(舒尼替尼组和IFN-α组<65岁的患者分别为59%和67%)、性别(两组男性分别为71%和72%)、种族(两组白人分别为94%和91%;亚洲人分别为2%和3%;黑人分别为1%和2%;剩余未报告)及ECOG体力状态(两组ECOG评分0分分别为62%和61%;ECOG评分1分:均为38%;ECOG评分2分:分别为0和1%)、既往肾切除术治疗(两组分别为91%和89%)、既往放疗(两组均为14%)。筛选期最常见的转移部位是肺(分别为78% 与80%), 其次是淋巴结 (分别为58%与53%) 和骨骼(各为30%)。大部分患者在基线时有2个或2个以上的转移灶 (分别为80%与77%)。

结果显示本品比IFN-α治疗延长了研究终点PFS,且具有显著的统计学意义(见表9和图2)。在每个预先规定的分层因素包括LDH(>1.5 ULV 与 ≤1.5 ULV),ECOG体力状态评分(0与1分),和既往肾切除术(有与无)的分析中,风险比均有利于舒尼替尼组。

在该研究最初设定的OS最终分析中,舒尼替尼组与IFN-α组的中位总生存期分别为114.6 周和94.9周[HR= 0.821,95% CI:(0.673,1.001)]。IFN-α组中位总生存期的分析包含25例由于疾病进展而中断IFN-α治疗并交叉使用舒尼替尼治疗的患者,以及IFN-α组121例(32%)患者接受了舒尼替尼做为研究后抗癌治疗。

细胞因子治疗失败的晚期肾细胞癌(RCC)

在细胞因子治疗失败的晚期/转移性肾细胞癌(MRCC)患者中进行了舒尼替尼单药治疗的两项单组、多中心的临床研究。进入研究的患者均为细胞因子作为基础治疗失败的患者。研究1中对细胞因子治疗失败的定义是在一种细胞因子治疗方案治疗中或治疗完成后9个月内(干扰素-α、白介素-2或干扰素-α+白介素-2 ;干扰素-α单药治疗的患者至少治疗28天),依据RECIST或WHO标准,有疾病进展的影像学证据。研究2 中细胞因子治疗失败系指疾病进展或无法耐受治疗相关性毒性。两项研究的主要研究终点是客观缓解率(ORR),也评价了缓解持续时间(DR)。

研究1和研究2分别入组了106 例和63 例患者,按4/2 给药方案, 50mg/日接受舒尼替尼的治疗。治疗持续至患者符合退出标准或出现疾病进展。研究1和研究2之间的患者的基线年龄、性别、人种和ECO G体力状态是可比的。两项研究中86-94% 患者为白人,65% 为男性。所有研究患者的中位年龄为57岁,年龄范围为24-87 岁。所有患者筛选时的ECOG 体力状态评分<2 分。

研究1和研究2受试者的恶性肿瘤病史和既往治疗史在基线时都是可比的。 两项研究总受试者人群中, 95%的受试者组织学上至少有透明细胞的成分。 研究1的所有受试者要求组织学上有透明细胞的成分。大多数受试者既往接受过肾脏切除手术(总受试者人群的97%),研究1要求接受过肾脏切除手术的受试者才能入组。所有受试者均接受过一个疗程的细胞因子治疗。入组时81%受试者有肺转移。研究1中肝转移较常见(为27%,研究2中为16%);而研究2中骨转移较常见 (为51%, 研究1为25%) 。 总受试者人群中52%的受试者至少有3个转移灶。两项研究均排除了已知脑转移或脑膜疾病的受试者。

研究1和2中的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DR)见表12。研究1中,中心影像学实验室评价有36例受试者获得部分缓解, 客观缓解率 (ORR) 为34.0% (95%CI 25.0, 43.8) 。研究2中经研究者评价有23例受试者获得部分缓解, 客观缓解率 (ORR) 为36.5% (95%CI 24.7~49.6)。观察到大部分(>90%)客观疾病缓解出现在前4个治疗周期内,最晚出现在第10周期。研究1中截至到数据截止日,36例有效受试者中只有9例(25%)出现疾病进展或死亡,目前还无法准确地评价缓解持续时间(DR)。

中国晚期/转移性肾细胞癌(RCC)A6181132 临床研究疗效数据(临床研究报告日期 2012 年4 月 28 日):

该研究的主要疗效终点为无进展生存期(PFS)。至数据分析时,分析了 105 例受试者,其中 54 例受试者(安全性分析集中的 51.4%)出现客观进展(51例受试者[48.6%])或者无进展的死亡(3例受试者,[2.9%])。中位 PFS 时间为 61.7 周(95%CI: 45.1, 106.3)。

次要疗效终点包括 ORR、临床获益率、总体生存期和生存率。

中位OS时间为133.4周 (95%CI: 94.1, NC) 。 1年生存率为72.0%( 95%CI: 62.3, 79.7 ) 。

总体客观缓解率(ORR)由研究者判定。103 例受试者包括在 PP 人群中。其中 31 例受试者 (30.1%)获得 PR, 1 例受试者 (<1%)获得 CR。因此,ORR 为 31.1% (95% CI: 22.3,40.9)。

临床获益率(CBR)在符合方案分析集中分析。CBR (确认的 CR,确认的 PR 或最佳的疗效为疾病稳定,从治疗开始稳定时间持续≥24 周)为 60.2% (95% CI: 50.1, 69.7)。

欧美支持胰腺神经内分泌瘤适应症的关键性临床研究疗效数据

3 期研究

该临床研究是一项舒尼替尼单药治疗不可切除的胰腺神经内分泌瘤受试者的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 3 期临床研究。受试者须在之前 12 个月内发生有记录的、按照实体瘤疗效评价标准(RECIST)定义的疾病进展,受试者随机(1:1)分配至安慰剂组(85 例)或者舒尼替尼组(86 例)接受每天 37.5mg 药物治疗,连续给药,无停药期。主要研究目的为对比舒尼替尼组受试者和安慰剂组受试者的无进展生存期(PFS)。其他研究终点包括总生存期(OS),客观缓解率(ORR),受试者报告的结果(PRO)以及安全性。此研究中允许使用生长抑素类似物。

舒尼替尼组和安慰剂组受试者的人口统计学特征相似。 此外, 49%的舒尼替尼组受试者和 52%的安慰剂组受试者为非功能性肿瘤,且两组受试者中有 92%发生了肝转移。66%的舒尼替尼组受试者和 72%的安慰剂组受试者既往曾接受系统治疗。此外,35%的舒尼替尼组受试者和 38%的安慰剂组受试者曾接受生长抑素类似物治疗。受试者持续接受治疗直至疾病进展或退出研究。一旦疾病进展,或研究结束,受试者将参加另外的扩展研究继续接受舒尼替尼治疗 。

按照独立数据监查委员会的建议, 本研究在预定的中期分析之前便提前终止。 这可能会导致高估了对无进展生存期的影响。 研究员和独立评估均发现, 舒尼替尼较安慰剂在研究终点无进展生存期具有显著的有临床意义的优势。 在所评估的所有基线水平特征亚组中均观察到舒尼替尼的风险比更佳。至分析时,总生存期数据尚不成熟。舒尼替尼组有 9 例受试者死亡,而安慰剂组有 21 例受试者死亡。舒尼替尼的客观缓解率也显著优于安慰剂,且具有统计学意义。

2 期研究

一项开放的多中心 2 期临床研究评估了舒尼替尼单药治疗进展期不可切除的神经内分泌瘤受试者的疗效和安全性[50mg,每日一次, 给药 4 周, 停药 2 周(4/2 方案)]。在 66例胰岛细胞癌亚组受试者中观察到 17%的客观缓解率。

目前尚缺乏中国 胰腺神经内分泌瘤受试者使用本品的安全有效性数据。

12.索坦药理毒理

药理作用

苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶(RTK)的小分子,其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。通过对舒尼替尼抑制各种激酶(80多种激酶)的活性进行评价,证明舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR α和 PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2 和VEGFR3)、干细胞因子受体(KIT)、Fms 样酪氨酸激酶-3(FLT3)、1型集落刺激因子受体(CSF-1R)和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体(RET)。生化和细胞测定证实舒尼替尼能抑制这些受体酪氨酸激酶(RTK)的活性,并在细胞增殖测定中证明了舒尼替尼的抑制作用。生化和细胞测定表明主要代谢物与舒尼替尼活性相似。

在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体内试验中,舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶(PDGFR β、VEGFR2 、KIT) 的磷酸化进程;在某些动物肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退,和/或抑制肿瘤转移的作用。体外实验结果表明苹果酸舒尼替尼能抑制靶向受体酪氨酸激酶(PDGFR、RET 或KIT)表达失调的肿瘤细胞生长,体内试验结果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依赖的肿瘤血管形成。

13.索坦贮藏

保存于25℃;允许范围为15-30℃

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