阿柏西普/阿博西普(ZALTRAP)治疗转移性结直肠癌的效果好不好？

美国食品和药物管理局批准阿柏西普注射剂(Zaltrap，赛诺菲美国有限公司)与5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸钙、伊立替康(FOLFIRI)联合使用，用于治疗对含奥沙利铂(oxaliplatin)方案耐药或病情恶化的转移性结直肠癌(mCRC)患者。阿柏西普(以前称为aflibercept)是一种重组融合蛋白，由与人IgG1免疫球蛋白的Fc部分融合的人血管内皮生长因子受体1和2胞外结构域的血管内皮生长因子(VEGF)结合部分组成。

这一批准是基于一项随机、双盲、安慰剂对照、全世界、多中心试验的结果，该试验招募了在接受奥沙利铂联合化疗期间或之后6个月内病情恶化的mCRC患者，无论之前是否接受贝伐单抗。

第三阶段试验累积了1226名患者，他们被随机分配(1:1)接受FOLFIRI(伊立替康180毫克/平方米静脉输注90分钟，亚叶酸钙400毫克/平方米静脉输注2小时，随后是5-FU 400毫克/平方米静脉推注，接着是5-FU 2400毫克/平方米连续静脉输注46小时)和ziv-afliber cept(612例)或安慰剂(614例)。在FOLFIRI注射前1小时内，以4毫克/千克静脉滴注的剂量给药阿柏西普。双臂的治疗周期每两周重复一次。患者接受治疗，直到病情恶化或出现不可接受的毒性。主要疗效终点是总生存率。治疗分配根据ECOG的表现状态和之前接触贝伐单抗的情况进行分层。

随机患者的中位年龄为61岁，59%为男性，98%的患者的ECOG性能状态为0或1。所有患者都曾接受过奥沙利铂治疗。与接受福尔菲里加安慰剂的[心率(HR)0.82 (95%置信区间:0.71，0.94)，p=0.0032，分层对数秩检验)的患者相比，接受FOLFIRI和阿柏西普联合用药的患者在操作系统方面有统计学意义的改善。阿柏西普和安慰剂组患者的平均操作系统分别为13.5个月和12.06个月。阿柏西普的中位无进展生存期为6.9个月，而安慰剂组的为4.7个月，[HR 0.76 (95%置信区间:0.66，0.87)，p=0.00007)。

阿柏西普和FOLFIRI联合用药组(两组间差异> 2%)中，最常见的不良反应(所有级别)发生在≥ 20%的患者中，包括白细胞减少、腹泻、中性粒细胞减少、蛋白尿、AST和ALT升高、口腔炎、疲劳、血小板减少、高血压、体重减轻、食欲下降、鼻出血、腹痛、发声障碍、血清肌酐升高和头痛。阿柏西普加FOLFIRI联合用药组中报告的最常见的3-4级不良反应(≥ 5%)发生率较高(> 2%组间差异)，为中性粒细胞减少症、腹泻、高血压、白细胞减少症、口腔炎、疲劳、蛋白尿和乏力。

据报道，在接受阿柏西普治疗的患者中出现了严重的，有时甚至致命的出血，包括胃肠道出血。接受FOLFIRI和阿柏西普联合用药治疗的患者中，3-4级出血事件发生率为2.9%，而接受FOLFIRI加安慰剂治疗的患者中，3-4级出血事件发生率为1.7%。除出血外，阿柏西普标签还包含严重不良反应胃肠穿孔和伤口愈合受损的警告。安慰剂组和含阿柏西普组分别有1.7%和2.6%的患者出现动脉血栓栓塞事件。阿柏西普组的静脉血栓栓塞事件也更常见:含阿柏西普组的患者占9%，而含安慰剂组的患者占7%。接受阿柏西普治疗的患者也有瘘管形成和可逆性后部白质脑病综合征的报道。