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孟加拉阿昔替尼的用法剂量调整

发布时间:2022-04-07 人气:67

不同的靶向药物在不同的信号通路中扮演着不同的角色,而肿瘤新生血管中,发挥作用最大的就是VEGFR通路,目前已知的抗血管生成药物中阿昔替尼具有最高的VEGFR亲和力,能在血药浓度相对低的情况下,达到与VEGFR结合,阻断新生血管生成。阿昔替尼的I期研究中,在空腹状态下阿昔替尼5mg才能达到血药浓度稳定的状态,阿昔替尼15mg能在12小时内达到血药浓度稳定状态,但无论是进食与否或使用质子泵抑制剂都会造成患者血药浓度影响,而血药浓度的高低可直接影响到患者的疗效。

早期舒尼替尼的研究数据显示:患者抗血管生成效应与药物血药浓度成线性关系。当患者血药浓度越高,其抗新生血管的效果就越好,而局部的抗新生血管的效果与整体治疗效果也是密切相关的。FDA官方阿昔替尼剂量调整说明书中,当患者发生2级以下不良反应时,建议患者增量治疗,可增量至7mg BID或10mg BID,以期达到更好的治疗效果。

阿昔替尼剂量滴定方面,阿昔替尼以5mg 为初始剂量进行治疗,随后A组阿昔替尼剂量调整、B组安慰剂剂量调整、C组无剂量调整,结果显示剂量调整的患者能够延长PFS 6个月,而安慰剂剂量调整或无剂量调整的患者没有PFS的延长。因此根据患者副反应程度进行剂量调整可改善患者预后。临床实践中,每个患者实施血药浓度的测定是不可行的,但是可以根据患者其他易于测定的指标或临床症状,进行剂量调整。后续的亚组分析中也提示患者血压变化分为≤15mmHg和>15mmHg可以判定剂量调整后患者血药浓度的情况。

在本组后续随访中,剂量滴定组副作用的发生率高达98%,有效治疗组达到100%,这也从侧面提示患者在阿昔替尼一线治疗中必须出现副反应,才能达到良好的抗肿瘤效果。在高血压发生情况中,剂量滴定组发生率达到了63%,有效治疗组达到了84%,而安慰剂组只有43%,这印证了之前所说的血压变化可判定患者剂量调整后的血药浓度情况。

另外,全身治疗的时间越长并且基线血红蛋白水平越高的患者,越能从阿昔替尼个体化剂量滴定中获益。华西回顾性研究,阿昔替尼治疗局部晚期、转移性肾透明细胞癌(中位随访30个月),其中14例辅助/新辅助治疗患者,58例二线转移性ccRCC患者,中位PFS为9.0个月,中位OS位29个月。

疗效方面,部分患者以瘤体缩小为主要疗效,部分患者以密度改变为主要疗效,还有部分患者两者并存,但无论是采用RECIST标准还是Choi标准,患者总体的疾病控制率都能达到85%以上,而在客观缓解率方面两者却有明显的差别(15.5% vs 43.1%),这也提示以肿瘤坏死为疗效评价的Choi标准可以更好地评判客观缓解率。安全性方面,剂量滴定后的副反应发生数并未明显高于未滴定组副反应发生数,白细胞减少与高血压等并未出现统计学差异,3-5级的副反应发生率也并未明显增高。

目前,剂量调整的原因可分为主动调整和被动调整,主动调整是患者没有相关不良反应的情况下剂量加量,而被动调整是患者在疾病进展后剂量加量。后续的剂量调整与疗效评估分析中,因副反应进行剂量调整的患者,PR+SD百分比接近100%,而因疾病进展进行剂量调整的患者,PR+SD百分比只有50%左右。这也就提示在患者能够耐受副反应的情况下,应积极进行阿昔替尼剂量加量。整体来说剂量增量的患者PFS可达17个月,无剂量调整的患者PFS只有13个月,剂量调整后患者的获益是非常明显的。

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