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吉列替尼治疗 FLT3 突变的复发和难治性急性髓细胞白血病

发布时间:2022-03-17 人气:176

抽象的

急性髓性白血病(AML)是一种未成熟髓细胞不受控制地增殖的恶性肿瘤,其特征是克隆进化和遗传异质性。FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 突变发生在多达三分之一的 AML 病例中,并且与高度增殖性疾病、更短的缓解持续时间和疾病复发率增加有关。激活 AML 中 FLT3 突变对疾病发病机制、预后和治疗反应的已知影响已导致开发针对 FLT3 的酪氨酸激酶抑制剂。吉列替尼Gilteritinib 是一种有效的第二代 FLT3 和 AXL 抑制剂,旨在解决其他 FLT3 抑制剂的局限性,特别是在靶向其他药物耐药机制方面。

背景

急性髓性白血病(AML)是一种未成熟髓细胞不受控制地增殖的恶性肿瘤,其特征是克隆进化和遗传异质性。遗传改变对疾病发病机制、预后和对治疗的反应的已知影响导致了特定靶向治疗的发展。AML 中最常见的基因组改变之一是 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3),它可能发生在大约三分之一的病例中。FLT3 是一种 III 类酪氨酸激酶受体,在细胞存活和增殖中发挥作用,主要在造血干细胞和祖细胞上表达。当 FLT3 配体与其受体结合时,它会导致多种途径的二聚化、自磷酸化和激活下游信号通路,包括 JAK/STAT、PI3K/AKT 和 RAS/MEK/ERK,导致细胞分化和增殖,这是急性白血病的标志。FLT3 突变的两种主要类型是发生在 FLT3 近膜结构域中的内部串联重复 (ITD) 和酪氨酸激酶结构域 (TKD) 突变,这是一种错义/点突变。

FLT3-ITD 突变存在于大约 25-30% 的患者中,并且与高度增殖性疾病、更短的缓解持续时间和疾病复发率增加有关。FLT3-TKD 突变(发生在多达 10% 的 AML 患者中)的影响尚不清楚。最近发表的几份报告就其作为不良预后指标的程度提供了相互矛盾的结果。从历史上看,无论是否存在其他细胞遗传学和/或分子异常,FLT3-ITD 突变的存在都会导致不良预后。最近的数据表明,FLT3-ITD 克隆的负担和同时发生的突变的存在在生存和临床结果中起着重要作用。FLT3-ITD 和核磷蛋白 1 (NPM1) 突变的存在已被证明可以改善反应和生存结果。FLT3-ITD 克隆的负担是使用 DNA 片段分析确定的,该分析着眼于突变的曲线下面积 (AUC) 与野生型 FLT3 的 AUC 的比率。根据国家综合癌症网络 (NCCN) 的 AML 指南,高和低等位基因比率的临界值分别为 0.5 和 <0.5。NCCN 指南根据等位基因比率和 NPM1 突变的存在将 FLT3-ITD 突变患者分为三个不同的风险类别。

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