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突变的AML患者对吉列替尼和维奈托克为基础的治疗对维奈托克加阿扎胞苷无反应的快速有效反应

发布时间:2022-03-17 人气:330

FLT3-ITD 单独或与其他突变联合触发白血病发生,表明 FLT3-ITD 是追求长期缓解的候选治疗靶点。2 MDS人群中FLT3-ITD突变率小于10%,突变者AML转化率更高,疾病进展更快,生存时间更短。3患者 1 在 HSCT 后 5 个月经历了伴有 FLT3-ITD 突变的 AML 进展。由于 venetoclax + azacitidine 是复发/难治性 AML 或 MDS 患者的可行挽救选择,4我们选择该组合作为再诱导疗法。患者 2 是一位不能接受传统化疗的具有高危因素的老年妇女。根据 NCCN 指南,基于 venetoclax 的治疗对她来说是一个不错的选择。然而,患者 1 对治疗没有反应,并且在治疗期间患者 2 的反应减弱。

FLT3-ITD 突变与对维奈托克治疗的相对较低的反应率相关,并且可能在维奈托克治疗后获得,表明 FLT3 突变的克隆可能导致对维奈托克治疗的耐药性。5由于 venetoclax 是一种特异性 Bcl2 抑制剂,对其他抗凋亡蛋白(如 BCL-XL 和 MCL-1)几乎没有影响,6在 venetoclax 治疗期间的凋亡逃避是通过由致癌信号传导调节的凋亡蛋白发生的。FLT3-ITD 调节多种生存途径,并与增加的 BCL-XL 和 MCL-1 表达有关,这可能会促进 venetoclax 耐药。7体内和体外分析表明,FLT3 抑制剂可以下调 BCL-XL 和 MCL-1 的表达,从而促使细胞依赖 BCL-2 来生存。8因此,研究 venetoclax 联合 FLT3-ITD 抑制是一个科学依据。体外分析表明,venetoclax 和 FLT3 抑制剂(midostaurin、gilteritinib 和 quizartinib)可协同诱导 FLT3 突变的 AML 细胞系和原发性患者样本中的细胞凋亡。8 , 9尽管该组合在体内诱导了与单独的 FLT3 抑制剂相似的肿瘤消退,但该组合可以真正增加耐久性并防止白血病再次出现。5

Gilteritinib 是第一个也是唯一一个靶向第二代 FLT3 酪氨酸激酶抑制剂,于 2018 年 11 月获得美国 FDA 批准,用于治疗成人复发或难治性 FLT3 突变 AML 患者。在临床试验中,gilteritinib 通过在FLT3 -ITD+ 复发/难治性 AML 患者中诱导深度分子反应和FLT3 -ITD 清除而具有良好的耐受性和延长生存期。10 , 11因此,2018 年 NCCN 指南推荐将 gilteritinib 作为复发/难治性 FLT3 突变 AML 患者的 1 类治疗选择。已经证明,Gilteritinib 可以通过消除 venetoclax 对 p-ERK 的诱导和下调 Mcl-1 蛋白表达水平来增强 venetoclax 在体外和体内的抗白血病作用。9

据报道,老年AML患者VEN+HMA失败后的中位总生存期(mOS)为2.4个月,而接受抢救治疗的患者生存期更好(mOS:2.9个月)。12在我们的报告中,在接受 gilteritinib 和基于 venetoclax 的再诱导治疗后,患者 2,一名 77 岁的女性,在 VEN+AZA 失败后存活了 7 个月;患者 1 是一名年轻患者,8 个月以来状况良好,正在等待 HSCT。这是第一份评估 gilteritinib 和基于 venetoclax 的治疗在对 VEN+HMA 无反应的 FLT3-ITD 的 AML 患者中的安全性和反应性的报告。这两名患者在没有副作用的情况下实现了快速反应,这表明基于 gilteritinib 和 venetoclax 的疗法对于那些对 venetoclax 加阿扎胞苷无反应的患者来说是一种有希望的补救疗法。一项 1b 期多中心研究 (NCT03625505) 评估了 venetoclax 与 gilteritinib 联合使用的安全性和有效性。正如 ASH 2021 报告的那样,联合治疗在 R/RFLT3+ AML 患者(之前至少 1 线治疗失败的患者)中具有良好的耐受性和高 mCRc(74.5%)。患者 1 在 gilteritinib 和 venetoclax 联合巩固治疗后达到 CR 且 FLT3-ITD 阴性,而患者 2 在 gilteritinib 巩固治疗后获得持续形态学 CR。我们推测gilteritinib联合venetoclax可能比gilteritinib单独用于巩固/维持治疗更好。临床试验 (NCT02752035) 的结果还表明,gilteritinib 加阿扎胞苷可在新诊断的 FLT3 突变的 AML 患者中诱导抗白血病反应,并且没有意外的 AE。患者 1 在 gilteritinib 和 venetoclax 联合巩固治疗后达到 CR 且 FLT3-ITD 阴性,而患者 2 在 gilteritinib 巩固治疗后获得持续形态学 CR。我们推测gilteritinib联合venetoclax可能比gilteritinib单独用于巩固/维持治疗更好。临床试验 (NCT02752035) 的结果还表明,gilteritinib 加阿扎胞苷可在新诊断的 FLT3 突变的 AML 患者中诱导抗白血病反应,并且没有意外的 AE。患者 1 在 gilteritinib 和 venetoclax 联合巩固治疗后达到 CR 且 FLT3-ITD 阴性,而患者 2 在 gilteritinib 巩固治疗后获得持续形态学 CR。我们推测gilteritinib联合venetoclax可能比gilteritinib单独用于巩固/维持治疗更好。临床试验 (NCT02752035) 的结果还表明,gilteritinib 加阿扎胞苷可在新诊断的 FLT3 突变的 AML 患者中诱导抗白血病反应,并且没有意外的 AE。13我们的两名患者在诱导治疗后有相似的粒细胞缺乏症和中性粒细胞减少持续时间,尽管阿扎胞苷仅添加到患者 1 的治疗方案中。阿扎胞苷被认为适合诱导治疗,但需要更多的临床数据来评估其毒性和有效性. 此外,ASTX727(口服西达尿苷和地西他滨)、Venetoclax 和 Gilteritinib 用于治疗新诊断、复发或难治性 FLT3 突变的急性髓细胞白血病或高危骨髓增生异常综合征的 I/II 期研究(NCT05010122)正在招募中,这意味着HMA、venetoclax和gilteritinib的组合受到广泛关注和研究。因此,我们提出了一个协议(图 S1) 可以递送给对维奈托克加阿扎胞苷无反应的 FLT3 突变的 AML 患者。

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