培美替尼(pemigatinib)FGFR抑制剂如何在胆管癌中起作用效果

培美替尼(pemigatinib)FGFR抑制剂如何在胆管癌中起作用效果

靶向FGFR突变的药物见于肝内胆管癌(CCA)患者，产生了特别兴奋的兴奋;作者指出，在FDA批准的第一个靶向疗法培美替尼(pemigatinib)获得批准之前，只有15%至25%的CCA患者”足够健康接受二线化疗”。

多年来，胆管癌(CCA)患者的治疗选择很少，希望渺茫。在大多数情况下，发现胆管癌为时已晚，手术无法治愈;即使可以进行手术，复发也很常见。

最近，基因组分析的进步揭示了更多关于CCA如何进展的信息，这突出了成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的作用。一类称为FGFR抑制剂的靶向疗法的开发，其靶向FGFR2融合和重排，在先前接受化疗的患者中产生了显着的反应。培美替尼(pemigatinib)被批准在美国，欧洲，日本和香港使用;infigratinib(Truseltiq)在美国和加拿大获得批准。

这组药物的下一步是什么?作者Sakti Chakrabarti，医学博士，威斯康星州医学院;与Mayo Clinic的Heidi D. Finnes，PharmD，BCOP，FHOPA和Amit Mahipal，MBBS，MPH一起，在《药物代谢和毒理学专家意见》中发表了对这些疗法的概述。在这里，作者回顾了2015年至2021年的研究，并讨论了FGFR驱动的CCA的临床和生物学知识，以及对FGFR抑制剂如何工作以及耐药性如何发展的药理学解释。他们还讨论了在第一线治疗中使用这些药物的潜力。

CCA根据位置涵盖一组胆管癌，包括肝内(iCCA)，肝周(pCCA)和远端(dCCA)。美国每年诊断出约8000例新病例;虽然仍然不常见，但发病率正在上升，尤其是 iCCA。作者将大多数患者的预后描述为”令人沮丧”，因为CCA在诊断时通常已经提前，并且大多数患者对可用的药物产生耐药性。

大约一半的患者具有可操作的基因组改变的发现引发了一波研究浪潮。在iCCA患者中可见的FGFR突变引起了特别的兴趣。作者指出，在FDA批准的第一个靶向疗法pemigatinib获得批准之前，只有15%至25%的CCA患者”足够健康接受二线化疗”。

作者描述了”失调的FGFR信号传导如何促进细胞的恶性转化”，导致影响许多类型实体瘤的FGFR基因的变化 – 这些改变除了CCA外还出现在尿路上皮癌，乳腺癌，子宫内膜癌和鳞状细胞癌中。在CCA的情况下，大多数改变涉及FGFR2(6.1%)，在iCCA患者中，患病率可高达15%。作者指出，在年轻患者中尤其如此。

在他们讨论药物的药代动力学和药效学时，作者指出，早期一代多激酶抑制剂，如帕纳替尼，针对多个靶标 – 包括FGFR – 但存在缺点。”这些药物在抑制异常FGFR信号传导和更多的脱靶效应方面具有较低的特异性，”作者写道。相比之下，”选择性FGFR抑制剂的临床试验，主要作用于FGFR酪氨酸激酶结构域的磷酸化，显示出对FGFR的更有效的抑制作用。

克服阻力。对FGFR抑制剂有反应的患者”最终产生耐药性，并在疾病消退或稳定的初始阶段后经历肿瘤进展。然而，正如作者所讨论的那样，研究正在进行中，以了解这些机制以及如何克服它们。一个焦点似乎是影响ATP结合位点的突变，也称为守门人突变，最终可以限制FGFR抑制剂完成其工作的能力。因此，未来的方法可以解决这一目标或其他抗药机制。作者写道，接受FGFR抑制剂治疗的患者越多，科学家就越能更多地了解这些过程。

“未来对来自临床试验和现实世界患者的临床注释基因组数据的分析可能会揭示主要耐药机制的更细粒度的基础，并有助于开发针对多种信号通路的治疗方案，从而改善肿瘤反应和患者预后，”作者写道。

今后的做法。作者还讨论了毒性的管理，包括植物性饮食的可能益处。他们最后展望了下一步，这将建立在帕米替尼35.5%的总体反应率(ORR)(与不妥氨酸的34%)和中位无进展生存期的两倍的基础上，作者说这证明了围绕FGFR靶向治疗的”欣快感”是合理的。

“目前，正在研究几种主要方法，以建立这一成功，包括：(1)在治疗初衷患者中研究FGFR抑制剂的试验，(2)将FGFR定向疗法与其他在CCA中活跃的药物相结合，(3)设计和测试新型FGFR抑制剂，以及(4)新的测序策略，”他们写道。

这些试验可能会改变化疗在CCA一线治疗中的治疗模式，尽管作者指出，携带FGFR2改变的患者中有一小部分是这种转变的障碍。而且，他们写道，涉及尿路上皮癌中FGFR抑制的研究提高了将这种机制与PD-1抑制配对的可能性。

“FGFR抑制剂的开发是晚期CCA治疗范式的重大进步，”作者总结道。”正在进行的在未接受治疗的患者中使用FGFR抑制剂的研究，阐明耐药机制以利用未来的试验，以及对组合策略的探索将改变CCA的治疗格局。