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培美替尼(pemigatinib)效果和安全性

发布时间:2022-03-14 人气:520

培美替尼(pemigatinib)与可管理的安全性以及药效学和临床活性相关,在所有肿瘤中观察到融合/重排和FGFR突变的反应。

Pemigatinib与可管理的安全性以及药效学和临床活性相关,在所有肿瘤中观察到融合/重排和FGFR突变的反应。

这些是由德克萨斯大学休斯顿分校MD安德森癌症中心癌症医学部研究癌症治疗系Vivek Subbiah及其同事进行的FIGHT-101研究的结果,该研究发表在《肿瘤学年鉴》上。

成纤维细胞

生长因子受体(FGFR)的改变,由FGFR基因的体细胞改变(激活突变,扩增和融合或重排)引起的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的改变,与许多恶性肿瘤有关,包括尿路上皮膀胱癌, 乳腺癌,胆管癌和肺癌。FGFR改变发生在多种肿瘤类型中,包括泌尿路上皮膀胱癌中的FGFR3突变和合并以及胆管癌中的FGFR2融合或重排。越来越多的证据表明FGFR改变是肿瘤发生的决定因素,这导致了FGFR靶向治疗各种实体瘤的发展,包括尿路上皮癌和胆管癌。

第一代 FGFR 酪氨酸激酶抑制剂,如帕纳替尼、多维替尼、伦伐替尼和尼达尼布,是靶向 FGFR 以外的激酶受体的多靶向抑制剂。结果,由于毒性,在实体瘤中通常不可能实现对FGFR的有效抑制。这些局限性诱导了选择性FGFR抑制剂如帕米加替尼的发展。

Pemigatinib 是 FGFR 1-3 的有效选择性口服抑制剂,在基因定义的肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性,并已证明在具有某些 FGFR 改变的肿瘤患者中具有临床益处。

pemigatinibPemigatinib

的临床开发已在加拿大,欧洲,日本和美国获得批准,用于治疗先前治疗过,不可切除,局部晚期或转移性胆管癌伴FGFR2融合或其他重排的成年患者。这些批准是基于关键的II期FIGHT-202研究在既往治疗,不可切除,局部晚期或转移性胆管癌患者中的疗效和安全性结果,伴或不伴FGF / FGFR改变。

FIGHT-202研究始于FIGHT-101研究的安全性和有效性发现,这是一项针对难治性晚期恶性肿瘤患者的Pemigatinib的I/ II期剂量递增/扩展研究。

帕米加替尼单药治疗队列中患者的入组已经完成,研究小组在《肿瘤学年鉴》上报告了FIGHT-101的最终结果,这些结果与帕米加替尼单药治疗的安全性和耐受性,药代动力学和药效学特征以及疗效结果与多种恶性肿瘤中的FGF / FGFR改变状态之间的关系有关。

FIGHT-101

研究该试验共招募了128名晚期恶性肿瘤患者,这些患者被纳入第1部分,剂量递增(设计3 + 3)以确定最大耐受剂量(MTD)和第2部分(剂量扩展),用于FGF / FGFR活性相关的肿瘤中推荐剂量(RP2D)的II期评估。

在128例患者中,70例间歇性地接受帕米加替尼1-20mg,每日一次(两周治疗/一周休息),58例患者连续接受。没有剂量限制性毒性的报道。剂量≥4mg具有药理活性;MTD未达到,RP2D被确定为13.5mg,每日一次。

最常见的治疗急诊不良事件(TEAE)是高磷血症(75.0%,≥3级为2.3%);最常见的≥3级TEAE是疲惫(10.2%)。TeaE相关剂量中断、剂量减少和治疗停止分别发生在66例患者(51.6%)、14例(10.9%)和13例患者(10.2%)中。

总体而言,获得了12个部分缓解,最常见于5例的胆管癌,以及广泛的癌症,包括头颈部,胰腺,胆囊,子宫癌,尿路上皮癌,复发性胆囊性星形细胞瘤和非小细胞肺癌(各1例)。

中位缓解持续时间为7.3个月(95%CI:3.3-14.5)。FGFR融合/重排患者的总体反应率最高(25.0%;95%CI:8.7-49.1),其次是FGFR突变者(23.1%;95% 置信区间:5.0-53.8)。

研究小组得出结论,帕米加替尼在药效学和临床活性下是安全且可耐受的,通过肿瘤和

FGFR的融合/重排和突变观察到的反应证明了这一点。

帕米加替尼的II期单药治疗研究正在几种肿瘤类型中进行,包括一项针对FGFR1重排的骨髓/淋巴肿瘤患者的研究(FIGHT-203)。此外,一项随机 III 期试验 (FIGHT-302) 正在进行中,以评估与吉西他滨加顺铂相比,作为晚期胆管癌和 FGFR2 重排患者的一线治疗,帕米替尼的疗效和安全性。

Subbiah V, Iannotti NO, Gutierrez M, et al.FIGHT-101,首次对有效和选择性FGFR 1-3抑制剂帕米加替尼在FGF / FGFR改变和晚期恶性肿瘤的泛癌患者中的人体研究。肿瘤学年鉴;2022年2月14日在线发布。

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