比美替尼（贝美替尼，Binimetinib，Mektovi）中文说明书

比美替尼(Binimetinib)简介

通用名：比美替尼

商品名称：Mektovi

制药商：Array BioPharma/阵列生物制药

美规：15mg-180片/盒

德规：15mg-168片/盒

全部名称：比美替尼，贝美替尼，Binimetinib，Mektovi

比美替尼(Binimetinib)也称为Mektovi和ARRY-162，是一种抗癌小分子，由Array Biopharma开发用于治疗各种癌症。比美替尼是MEK的选择性抑制剂，MEK是促进肿瘤的MAPK途径中的中枢激酶。已经证明在许多癌症中发生了不适当的激活途径。2018年6月，FDA批准它与康奈非尼联合用于治疗无法切除或转移的BRAF V600E或V600K突变阳性黑素瘤患者。

适应症：

比美替尼是一种激酶抑制剂，与恩考芬尼联合用于治疗患有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

用法用量：

推荐剂量为口服45毫克，每日两次，与恩考芬尼联合使用直至疾病进展或不可接受的毒性。

剂量调整

如果康奈非尼encorafenib永久停用，则停用binimetinib比美替尼

推荐用于不良反应的binimetinib比美替尼

剂量减少

首次剂量减少：30毫克 口服/每日2次

随后的修改：如果不能耐受30毫克/天，则永久停药

心肌病

无症状，左心室射血分数(LVEF)从基线开始绝对下降> 10%，也低于正常下限(LLN)：停留长达4周，评估LVEF q2Weeks

如果存在以下物质，则以减少的剂量恢复

LVEF等于或高于LLN和

从基线的绝对减少≤10%和

患者无症状

如果LVEF在4周内没有恢复，则永久停止

症状性充血性心力衰竭或LVEF绝对降低幅度大于> 20%，也低于LLN：永久停药

静脉血栓栓塞

简单的DVT或PE

扣留药物; 如果提高到0-1级，则以减少的剂量恢复

如果没有改善，永久停止

威胁生命的PE：永久停止

浆液性视网膜病变

症状性浆液性视网膜病变/视网膜色素上皮脱离

扣留药物长达10天

如果改善并变得无症状，则以相同剂量恢复

如果没有改善，请以较低剂量恢复或永久停药

视网膜静脉阻塞

任何等级：永久停止

葡萄膜炎

1 – 3年级

如果1级或2级对特定的眼部治疗或3级葡萄膜炎没有反应，则停留长达6周; 如果改善，恢复相同或减少剂量

如果没有改善，永久停止

4年级：永久停止

间质性肺病

2年级

扣留长达4周; 如果改善到0-1级，则以减少的剂量恢复

如果在4周内未得到解决，则永久停止

3或4年级：永久停止

肝毒性

2级AST / ALT升高

维持binimetinib剂量; 如果在2周内没有改善，则停止剂量直至改善至0-1级或达到治疗前/基线水平，然后以相同剂量恢复

复发2级或首次发生任何3级AST / ALT增加

扣留长达4周; 如果改善到0-1级或治疗前/基线水平，则以减少的剂量恢复

如果没有改善，永久停止

首次发生任何4级AST / ALT增加

永久停止OR

扣留长达4周; 如果改善到0-1级或治疗前/基线水平，则减少剂量恢复; 如果没有改善，永久停止

复发3级AST / ALT增加

考虑永久停止

复发4级AST / ALT增加

永久停止

横纹肌溶解症或CPK升高

4级无症状CPK升高或任何有症状或肾功能损害的CPK升高

扣留剂量长达4周; 如果改善到0-1级恢复减少剂量

如果在4周内未得到解决，则永久停止

皮肤科

2级：如果在2周内没有改善，则停药至0-1级; 如果第一次出现则恢复相同剂量，如果再次出现则减少剂量

3年级：扣留到0-1级; 如果第一次出现则恢复相同剂量，如果再次出现则减少剂量

4年级：永久停止

其他不良反应，包括出血

对于手掌性红斑麻痹综合征(PPES)，非皮下RAS突变阳性恶性肿瘤和QTc延长，不推荐使用安索拉尼治疗时的剂量调整

经常性二年级或任何三年级的第一次出现

扣留长达4周; 如果改善到0-1级或治疗前/基线水平，则以减少的剂量恢复

如果没有改善，永久停止

第一次出现任何四年级

永久停止OR

扣留长达4周; 如果改善到0-1级或治疗前/基线水平，则减少剂量恢复; 如果没有改善，永久停止

经常性三年级

考虑永久停止

经常性四年级

永久停止

肝功能损害

中度(总胆红素> 1.5至≤3×ULN和任何AST)：30mg 口服/每日2次

严重(总胆红素> 3×ULN和任何AST)：30mg 口服/每日2次

肾功能不全

与肾功能正常的患者相比，严重肾功能损害没有观察到binimetinib比美替尼暴露的临床重要变化

不良反应：

>10%:

心血管：外周水肿(13%)、高血压(11%)

中枢神经系统：疲劳(43%)、头晕(15%)

皮肤科：皮疹(22%)

内分泌和代谢：γ-谷氨酰转移酶升高(45%)，低钠血症(18%)

胃肠道：恶心(41%)、腹泻(36%)、呕吐(30%)、腹痛(28%)、便秘(22%)

血液和肿瘤学：贫血(36%，3/4级：4%)，出血(19%，3/4级：3%)，白细胞减少(13%)，淋巴细胞减少(13%，3/4级：2%)，中性粒细胞减少(13%，3/4级：3%)

肝：血清丙氨酸转氨酶升高(29%)，血清天冬氨酸转氨酶升高(27%)，血清碱性磷酸酶升高(21%)

神经肌肉和骨骼：血液样本中的肌酸磷酸激酶增加(58%)

眼科：视力损害(20%)，视网膜色素改变(≤20%，视网膜色素上皮营养不良)，视网膜病变(≤20%，浆液性：视网膜脱离8%，黄斑水肿6%)

肾：血清肌酐升高(93%)

其他：发烧(18%)

1% – 10%:

心血管疾病：左室射血分数降低(7%)，静脉血栓栓塞(6%)，肺栓塞(3%)

胃肠道：结肠炎(<10%)、便血(3%)、痔疮出血(1%)

血液和肿瘤学：直肠出血(4%)

超敏反应：过敏(<10%)

神经肌肉和骨骼：脂膜炎(<10%)

眼科：葡萄膜炎(4%)

<1%：

上市后或病例报告：间质性肺病、肺炎、视网膜静脉阻塞、横纹肌溶解症

未定义频率：

心血管：左心室功能不全

中枢神经系统：头痛

禁忌：

无。

注意事项：

心脏毒性：接受比美替尼和恩考芬尼治疗的患者有心肌病(表现为左心室功能不全，伴随有症状或无症状的射血分数降低)的报道。已报告3级左心室功能不全。首次出现任何级别的左心室功能不全的中位时间为3.6个月(范围：最多21个月)。大多数患者的心肌病都得到了缓解。在开始治疗前、开始治疗后一个月，然后在治疗期间每2至3个月评估一次射血分数(通过超声心动图或MUGA扫描)。密切监测接受比美替尼治疗的有心血管危险因素患者。根据严重程度，心肌病可能需要治疗中断、剂量减少或永久停药。

胃肠毒性：比美替尼具有中等的催吐潜能;建议使用止吐药来预防恶心和呕吐。

出血：联用比美替尼和恩考芬尼可能引起出血，包括≥3级出血。最常见的出血事件是胃肠道性质的，包括直肠出血、便血和痔疮出血。还报告了致命的颅内出血(在新的或进行性脑转移的情况下)。可能需要根据出血的严重程度中断治疗、减少剂量或永久停止治疗。

肝毒性：联用比美替尼和恩考芬尼可引起肝毒性;已报告3级或4级的ALT、AST和碱性磷酸酶升高现象，但未报告3级或4级的总胆红素升高现象。在治疗开始前、治疗期间每月以及临床指示监测肝功能测试。根据严重程度，可能需要治疗中断、剂量减少或永久中断治疗。在基线检查时，建议中度或重度肝损害患者减少剂量。

眼部毒性：联用比美替尼和恩考芬尼可引起浆液性视网膜病变(包括视网膜脱离和黄斑水肿)，有症状性浆液性视网膜病变的报道，但没有出现失明。在临床研究中，一些患者由于浆液性视网膜病变需要中断治疗或减少剂量，尽管不需要停药。第一次浆液性视网膜病变事件(所有级别)开始的中位时间为1.2个月(范围：最多17.5个月)。视网膜静脉阻塞(RVO)是MEK抑制剂的一种已知的不良反应，可能与联用比美替尼和恩考芬尼有关。在有RVO(视网膜静脉阻塞)病史或RVO(视网膜静脉阻塞)危险因素(包括不受控制的青光眼或高粘度或高凝综合征病史)的患者中，尚未确定比美替尼的安全性。据报道，双药连用的患者有葡萄膜炎，包括虹膜炎和虹膜睫状体炎。每次就诊时评估视觉症状;定期进行眼科检查，检查是否有新的或恶化的视觉障碍(并跟踪新的或持续的眼科检查结果)。对24小时内报告的急性视力丧失或其他视力障碍患者进行眼科评估。根据严重程度，眼部毒性可能需要中断治疗、减少剂量或永久停止治疗。在有记录的RVO(视网膜静脉阻塞)患者中永久停用比美替尼。

肺毒性：在BRAF突变阳性黑色素瘤患者中接受比美替尼和恩考芬尼治疗的间质性肺病(ILD)，包括肺炎。评估新的或进行性不明原因的肺部症状是否可能为ILD(间质性肺病)。根据严重程度，可能需要中断治疗、减少剂量或永久中断治疗。

横纹肌溶解症：CPK(血清磷酸肌酸激酶)升高常见。在治疗开始前、治疗期间定期监测CPK(血清磷酸肌酸激酶)和肌酐水平。根据严重程度，可能需要中断治疗、减少剂量或永久中止治疗。

血栓栓塞：根据严重程度，血栓栓塞可能需要治疗中断、剂量减少或永久中断。

联合治疗：与恩考芬尼(BRAF抑制剂)联合使用可能会产生其他的毒性。如果恩考芬尼被永久停用，则停用比美替尼。

胎儿毒性：可能导致胎儿伤害。建议具有胎儿潜在风险的生殖潜力的女性并使用有效的避孕措施。

贮藏：

储存于20°C至25°C(68°F至77°F);允许在15°C至30°C(59°F至86°F)之间偏移。

作用机制：

比美替尼是一种有丝分裂原激活的细胞外信号调节激酶1(MEK1)和MEK2活性的可逆抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)途径的上游调节剂。在体外，比美替尼在无细胞试验中抑制了ERK的磷化，并抑制了BRAF突变性黑色素瘤细胞。比美替尼和恩考替尼可以靶向于RAS，RAF，MEK，ERK途径中的两个不同的激酶。与单独使用任何一种药物相比，联合给药在体外对BRAF突变阳性细胞具有更高的抗增值活性。在小鼠中，对BRAF V600E突变黑素瘤同样产生了更大的抗肿瘤活性。

安全与疗效：

COLUMBUS是一项随机，主动控制，开放标签，多中心试验。试验主要评估了比美替尼联合恩考芬尼治疗BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤的疗效：比美替尼与恩考芬尼联合治疗组与维莫非尼组中位无进展生存期(mPFS)对比为14.9个月 VS 7.3个月，联合组将PFS提高了两倍还要多;客观缓解率(ORR)为63% VS 40%;缓解持续时间(DOR)为16.6个月 VS 12.3个月。该试验PFS和OS数据显示，在黑色素瘤靶向治疗领域里，新药组合相比传统单药具有“空前优势”。