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吉列替尼:一种治疗急性髓细胞白血病的新型 FLT3 抑制剂

发布时间:2022-03-07 人气:145

抽象的

FMS 样酪氨酸激酶 3-内部串联重复 (FLT3-ITD) 仍然是急性髓性白血病 (AML) 中最常见的突变基因之一,尤其是在那些具有正常细胞遗传学的基因中。FLT3-ITD 和 FLT3-TKD(酪氨酸激酶结构域)突变是高风险 AML 的生物标志物,与耐药性和高复发风险相关。多种 FLT3 抑制剂处于临床开发阶段,包括 lestaurtinib、tandutinib、quizartinib、midostaurin、gilteritinib 和 crenolanib。Midostaurin 和 gilteritinib 已被 FDA 批准用于 Flt3 突变的 AML。Gilteritinib (ASP2215, Xospata) 是一种 FLT3/AXL 的小分子双重抑制剂。ADMIRAL 研究表明,与复发/难治性 (R/R) AML 的补救化疗相比,gilteritinib 具有更长的总生存期和更高的反应率。ADMIRAL 研究的这些数据可能会导致治疗范式转变,并将 gilteritinib 确立为 R/R FLT3 突变 AML 的新标准疗法。目前,正在进行多项临床试验以评估 gilteritinib 与其他药物和方案的组合。本研究总结了 gilteritinib 治疗 AML 的临床试验。

背景

通过 FISH、PCR 和白血病标本的下一代测序研究越来越多地发现复发性和新的基因突变 [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 ]。这些发现导致了白血病的新分类 [ 2 , 6 ]。针对这些复发性突变的新药物正在迅速出现,用于治疗高危急性髓性白血病 (AML) [ 7 , 8 ]。在这些常见突变中,FMS样酪氨酸激酶3-内部串联重复(FLT3-ITD)仍然是AML中最常发生突变的基因之一,尤其是在细胞遗传学正常的那些基因中,其突变率可高达30 % [ 9, 10 , 11 ]。

FLT3基因编码一种受体型酪氨酸激酶,在造血干细胞的增殖、分化和存活中起关键作用。FLT3-ITD 导致 FLT3 酪氨酸激酶的组成型激活,导致 AML 患者中不受控制的细胞增殖和高 WBC 计数 [ 12 , 13 ]。

FLT3-ITD 和 FLT3-TKD(酪氨酸激酶结构域)突变是高风险 AML 的生物标志物,与耐药性和高复发风险相关 [ 14 , 15 ],特别是在具有野生型 NPM1 和高等位基因比率的患者中FLT3-ITD。这些突变也可以作为微小残留疾病的生物标志物 [ 16 ]。异基因造血干细胞移植 (HSCT) 常规推荐用于 FLT3/ITD 和 TKD 突变等位基因比率高的 AML 患者 [ 17 ]。口服酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 广泛用于慢性粒细胞白血病和骨髓增生性肿瘤的靶向治疗 [ 18 , 19 , 20 , 21]。FLT3/ITD 和 FLT3/TKD 是小分子抑制剂的理想靶点。多种 FLT3 抑制剂正在临床开发中,包括索拉非尼、来司他替尼、舒尼替尼、坦度替尼、奎扎替尼、米多替尼、吉特替尼、克雷诺拉尼、卡博替尼、Sel24-B489、G-749、AMG 925、TTT-3002 和 FF-10101 [ 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 ]。Midostaurin 和 gilteritinib 已被 FDA 批准用于 Flt3 突变的 AML [ 31 ]。本研究总结了 gilteritinib 治疗 AML 的临床试验。

Gilteritinib (ASP2215, Xospata) 用于复发和/或难治性 AML (R/R AML)

Gilteritinib 是一种 FLT3/AXL 的小分子双重抑制剂。在具有或不具有 FLT3 突变的复发/难治性 (R/R) AML 的 I/II 期研究中,gilteritinib 在剂量递增和剂量扩展队列(20 mg、40 mg、80 mg、 120 mg、200 mg、300 mg 或 450 mg) (表 1,NCT02014558)。在扩展队列中,对具有 FLT3 突变的 R/R AML 给予 120 mg 和 200 mg 的剂量。在已发表的报告中,23 名患者被纳入剂量递增队列,229 名患者被纳入剂量扩展队列 [ 32]。剂量限制性毒性 (DLT) 为 3 级腹泻和每日 450 mg 剂量的天冬氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高。因此 300 mg/天是最大耐受剂量 (MTD)。最常见的治疗中出现的不良事件 (TEAE) 是腹泻、贫血、疲劳和肝酶升高。在进行全面分析的 249 名患者组中,总体缓解率 (ORR) 为 40%。总之,gilteritinib 在 R/R AML 患者中具有良好的耐受性。该试验确定了 120 mg gilteritinib 的每日剂量,用于进一步的临床 3 期试验。

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