临床试验【头颈部癌L018】ICP-192治疗的FGF/FGFR基因异常的局部晚期或转移性实体瘤

【头颈部癌L018】ICP-192治疗的FGF/FGFR基因异常的局部晚期或转移性实体瘤

一、临床试验项目名称

一项评价 ICP-192 在既往治疗失败的 FGF/FGFR 基因异常的局部晚期或转移性实体瘤受试者中疗效和安全性的 Ib 期临床试验验

二、适应症

既往治疗失败的FGF/FGFR实体瘤(头颈部癌为主)

三、试验药物介绍

ICP-192，FGFR抑制剂

四、主要入选标准

1. 年龄≥18 岁，性别不限

2. 美国东部肿瘤协作组体力状态评分(ECOG，参见附录 3.)≤ 2 分

3. 预期生存期至少为 3 个月

4. 细胞病理学或组织病理学证实的实体瘤，为不可切除、局部晚期或转移性恶性肿瘤

5. 队列 1：既往血液或组织基因检测结果证明或经中心实验室检测证明FGF/FGFR 基因异常的受试者。对不可切除、局部晚期或转移性肿瘤患者，须经过至少一线系统性治疗后进展，或不能耐受一线治疗且二线治疗没有国家药品监督管理局(NMPA)已批准的药物

6. 队列 2：既往接受过选择性泛 FGFR 抑制剂治疗后疾病进展，且有既往血液或组织基因检测结果证明或经中心实验室基因检测证明具有 FGFR 耐药突变的受试者

7. 筛选期至少有一个可测量病灶作为靶病灶

8. 器官功能水平必须符合以下要求(以当地临床研究中心正常值为准)：

a) 血常规(检测前两周内未输血、给予细胞因子和/或促红细胞生成药物 等治疗)：

• 中性粒细胞绝对值(Absolute neutrophil count，ANC)≥1.5×109 /L (1500 /mm3)，

• 血小板≥75×109 /L，

• 血红蛋白≥85 g/L;

b) 凝血：

• 凝血酶原时间(Prothrombin time，PT)≤1.5 倍正常值上限(Upper limit of normal，ULN)，

• 国际标准化比值(International normalized ratio，INR)≤1.5 倍ULN;

• 活化部分凝血酶时间( Activated partial thromboplastin time ， APTT)≤1.5 倍 ULN;

c) 血生化：

• 血清总胆红素≤1.5 倍 ULN，

• 天冬氨酸转氨酶(Aspartate aminotransferase，AST)和丙氨酸转氨酶(Alanine aminotransferase，ALT)≤2 倍 ULN(如果有肝转移时，允许 AST，ALT<3 倍 ULN)

• 白蛋白≥20 g/L，

• 肌酐清除率>50 mL/分(Cockcroft-Gault 评估，参见附录 2)，

• 血磷水平≤正常值上限(可以复测 3 次，要求末次血磷水平≤正常值上限)，允许给予治疗，

• 血钙在正常值范围

五、主要排除标准

1. 存在需要治疗的其他恶性肿瘤

2. 队 列 1 ： 既 往 接 受 过 选 择 性 泛 FGFR 抑制剂 [ 例 如 ： NJ-42756493(Erdafitinib) 、 ARQ-087 (Derazantinib) 、 INCB054828 (Pemigatinib) 、 AY1163877 (Rogaratinib) 、 BGJ398 (Infigratinib) 、 Debio1347、HMPL-453、EOC317，TAS-120 等]或 FGFR 抗体治疗

既往接受过包含抗 FGFR 活性的多激酶抑制剂治疗的患者可以入组

3. 在首次服用研究药物前 4 周内或相关治疗药品的五个半衰期内(以时间长者为准)接受过化疗、靶向治疗、根治性放疗、免疫治疗或其他临床研究药物治疗，首次服用研究药物前 6 周内接受过亚硝基尿类或丝裂霉素 C治疗。首次服用研究药物前 2 周内有局灶姑息性放疗。

允许使用双膦酸盐和地舒单抗进行骨转移对症治疗

4. 已知有症状的中枢神经系统转移。

无症状的中枢神经系统转移或中枢神经系统转移症状既往治疗稳定≥4 周可以入选

5. 既往抗肿瘤治疗的可逆性毒性尚未恢复，首次研究药物给药时存在≥2 级的不良事件

2 级的脱发、恶心、呕吐、外周神经病变可以入选

6. 目前患有无法控制的心脑血管疾病或有既往病史，例如：

a) 持续性室性心律失常、心室颤动、尖端扭转型室速、心脏骤停、MobitzII 度或 III 度心脏传导阻滞;扩张型、肥厚型或限制性心肌病;研究药物首次给药前 6 个月内有不稳定型心绞痛、心肌梗死、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。

b) 筛选期左心室射血分数(Left Ventricular Ejection Fractions，LVEF)<50%。

c) QTc 间期女性>470 msec、男性> 450 msec(Fridericia)，首次测量超过上述标准时，复测 2 次，取 3 次测量的平均值

7. 根据研究者判断，有任何不稳定或不能控制的系统性疾病，例如：需要静脉治疗的活动性感染、难以控制的高血压(收缩压≥150 mmHg 和/或舒张压≥90 mmHg)和糖尿病(HbA1c>8%)

8. 研究药物首次给药前 6 个月内有活动性出血病史，研究药物首次给药前 2 个月内有：深静脉栓塞病史、门脉高压征象导致胃底食道静脉出血或研究者判断有明确的出血倾向(如有出血危险的食道静脉曲张、局部活动性溃疡病灶等)

9. 伤口愈合能力受损，定义为皮肤/褥疮性溃疡、慢性腿部溃疡、已知的活动性胃溃疡或伤口不愈合

10. 在研究药物首次给药前 4 周内进行了大型外科手术(如开胸、开腹、开颅手术等)，或研究药物首次给药前 2 周内进行了小型外科手术(如表皮切除手术，淋巴结切除术，内窥镜手术及疝气修补术等)。可以接受以诊断为目的的检查、以缓解症状为目的的引流管留置手术及拔管，以及插入血管通路装置

11. 可能增加眼部毒性风险的任何角膜或视网膜异常，包括但不限于：

a) 目前患有中心性浆液性视 网膜病变(CSR)或视网膜静脉闭塞(RVO)疾病或有相关病史

b) 湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)

c) 糖尿病性视网膜病变

d) 无法控制的青光眼

e) 角膜病变，例如：角膜炎、角膜磨损、角膜溃疡

12. 既往或当前患有间质性肺病者

13. 既往或当前患有影响钙-磷稳态调节的内分泌改变(例如：甲状旁腺切除术、甲状旁腺疾病、肿瘤溶解和肿瘤样钙质沉着症)

14. 既往有广泛组织钙化史和/或当前存在广泛组织钙化证据，包括但不限于软组织、肾脏、肠、心肌、脉管系统和肺的钙化，但淋巴结钙化、轻度肺实质钙化和无症状冠状动脉钙化除外

15. 临床上明显的胃肠道功能异常，可能影响研究药物的摄入、转运或吸收的受试者(如控制不佳的恶心、呕吐、腹泻;吸收不良综合征;肠梗阻及小肠切除等)

16. 活动期 HBV 感染(HBs-Ag 阳性时检测 HBV-DNA，HBV-DNA>ULN 则需排除)、活动期 HCV 感染(HCV-Ab 阳性时检测 HCV-RNA，HCVRNA>ULN 则需排除)、HIV 感染