临床试验【肺癌L084】PM8001注射液联合化疗或靶向药物在肺癌中的I期临床试验

【肺癌L084】PM8001注射液联合化疗或靶向药物在肺癌中的I期临床试验

一、临床试验项目名称

评价PM8001注射液联合化疗或靶向药物在肺癌中的安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效的I期临床试验

二、适应症

标准治疗失败的晚期肺癌

三、试验药物介绍

PM8001是PD-1和TGB双抗，联合化疗或安罗替尼

四、主要入选标准

1. 男性或女性，年龄18至75岁(含边界值)

2. Ia期剂量递增研究中，现阶段无标准有效治疗方案，或接受标准治疗方案失败，或不耐受标准治疗方案，或不适用标准治疗方案的受试者，且经研究者评估后，认为适合接受指定联合方案治疗; Ib期各队列受试者需满足下述相应条件(关于EGFR、ALK、ROS1驱动基因检测，可接受申办方及研究中心认可的当地或中心实验室的组织样本检测结果)

3. 所有受试者应在筛选期接受新鲜肿瘤病灶活检(不接受骨活检;也不接受对仅有唯一靶病灶可供活检的受试者进行活检)，以获得足够的合格肿瘤组织标本用于所在队列的生物标志物(含PD-L1表达水平)分析; 如受试者无法进行活检，应提供距离开始研究治疗最近的(最长不超过24个月)经福尔马林固定-石蜡包埋(FFPE)处理的肿瘤样本(未染色切片，3-5 μm)用于的相应生物标志物分析; 如受试者因特殊原因无法提供符合上述要求的标本，经申办方评估同意后，受试者可参与筛选;

4. 既往抗肿瘤治疗所致的所有毒性反应缓解至0-1级(根据NCI CTCAE 5.0版)或至入选/排除标准可接受的水平。脱发等研究者认为对受试者不产生安全性风险的其他毒性除外;

5. 有充足的器官功能(在开始研究治疗前14天内，未接受如输血、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或其他医学支持的情况下)，定义如下： 6.1)血液系统： 6.1.1)中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×109/L; 6.1.2)血小板计数(PLT)≥ 100×109/L; 6.1.3)血红蛋白(Hb)≥90 g/L; 6.2)肝功能： 6.2.1)总胆红素(TBIL)水平≤1.5×正常上限(ULN)，肝转移受试者应≤2×ULN，既往有Gilbert的受试者≤3×ULN; 6.2.2)谷草转氨酶(AST)或谷丙转氨酶(ALT)水平≤2.5×ULN，肝转移受试者应≤3×ULN; 6.2.3)进入多西他赛治疗组者，碱性磷酸酶(ALP)≤2.5×ULN; 6.3)肾功能： 6.3.1)血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50ml/min(Cockcroft-Gault公式：([140-年龄]×体重[kg] × [0.85，仅对于女性])/(72 × 肌酐 (mg/dL))，肌酐单位换算：1 mg/dL =88.4 μmol/L); 6.3.2)尿蛋白定性≤1+;如尿蛋白定性≥2+，则需进行24 h尿蛋白定量检查，如24 h尿蛋白定量<1g，则可以接受; 6.4)凝血功能： 国际标准化比值(INR)、凝血酶原时间(PT)或活化部分凝血活酶时间(APTT)均≤1.5×ULN

6. (ECOG)评分为0 – 1

7. 预期生存期 ≥ 12周

8. 有1个既往未经局部治疗的可测量病灶

五、主要排除标准

1. 严重过敏性疾病史(如开始研究治疗前5个月内无法控制的哮喘等)、严重药物(含未上市的试验药物)过敏史或已知对本研究中任何药物或药物成分过敏(如进入多西他赛治疗组者，有紫杉醇过敏史)

2. 既往接受过靶向作用于TGF-β或TGF-β受体通路的任何抗体或抑制剂治疗

3. 既往有肺纤维化史，或目前有间质性肺炎、尘肺、化学性肺炎等肺功能严重受损疾病(可接受既往因放疗、化疗或其它原因(如吸烟等)引起的无症状肺间质性改变)

4. 在开始研究治疗前接受过以下治疗或药物： 4.1)开始研究治疗前6周内接受过免疫治疗、亚硝基脲、丝裂霉素C;或开始研究治疗前2周或药物5个半衰期内(以时间长者为准)接受过口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物治疗;或开始研究治疗前2周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗;或开始研究治疗前7天内接受过姑息性放疗;或开始研究治疗前28天内，接受过其他化疗、根治性/广泛性放疗、内分泌治疗、生物治疗(以控制肿瘤为目的的肿瘤疫苗、细胞因子或生长因子)等抗肿瘤治疗或任何未上市试验药物治疗; 4.2)开始研究治疗前28天之内进行过大手术(注：大手术定义为任何进行了广泛切除的侵入性手术，如进入体腔、移除器官或正常解剖结构改变;若间皮细胞屏障(如胸膜腔、腹膜、脑膜)被打开，则该手术被认定为大手术。组织活检、中枢静脉导管通路置入不属于大手术)或有临床意义的未愈合伤口、溃疡或骨折; 4.4)开始研究治疗前14天之内接受过皮质类固醇或其他免疫抑制药物，不包括局部、鼻内、眼内、关节腔内或吸入用皮质类固醇或接受剂量相当于10 mg/d强的松的系统性类固醇激素替代治疗，允许短时间(≤ 7天)使用皮质类固醇预防(如对造影剂过敏)或治疗非自身免疫性状况(如接触过敏原引起的迟发型超敏反应); 4.5)开始研究治疗前28天内接种过减毒活疫苗; 4.6)开始研究治疗前2周内全身系统性使用过抗生素≥7天;

5. 存在脑脊膜转移，或无法控制的中枢神经系统(CNS)转移，表现为脑水肿、脊髓压迫和/或进展性生长等症状。无症状者，或有症状但明确接受过治疗且在开始研究治疗前停用抗惊厥药和类固醇至少4周后，经研究者判定临床表现稳定者，可以入组研究

6. 存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史且预期复发(包括但不局限于：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低、需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘受试者。但允许患有以下疾病的受试者进行筛选：1型糖尿病;无需全身治疗的皮肤病[如白癜风、银屑病、脱发];只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症;童年期已完全缓解的哮喘，成年后无需任何干预;或其他预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发的受试者)

7. 开始研究治疗前5年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外(如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌)

8. 开始研究治疗前6个月内，出现以下情况：心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、脑血管意外/卒中、美国纽约心脏病学会(NYHA)分级为II级以上(含II级)的心功能不全

9. 开始治疗前4周内存在无法控制的胸腔积液/心包积液，或需要反复引流的腹水(每月一次或更频繁);

10. 开始研究治疗前，出现不明原因的发热>38.5°C(经研究者判断，因肿瘤原因导致的发热可以入组)

11. 开始试验治疗前，存在： 11.1) 先天性长QT综合征; 11.2) 使用心脏起搏器; 11.3) 左室射血分数(LVEF)< 50%; 11.4) QTcF间期：女性 > 450 msec，男性 > 470msec(QTcF = QT/(RR^0.33)); 11.5) 有临床意义的心律失常且需要临床干预者 11.6)心肌肌钙蛋白I或T >2.0 ULN 11.7)控制不佳的糖尿病(空腹血糖≥13.3 mM) 11.8)控制不佳的高血压(收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg);进入安罗替尼治疗组者，收缩压≥150 mmHg和/或舒张压≥95 mmHg

12. 既往接受免疫治疗时，出现过≥3级的免疫治疗相关不良事件

13. 存在无法控制的肿瘤相关疼痛，需止痛药治疗者应在筛选时已有稳定的止痛治疗方案;无症状的转移性病灶，如其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛(如当前与脊髓压迫不相关的硬膜外转移)，如适合，应在筛选前考虑局部治疗

14. 进入安罗替尼治疗组者，存在： 14.1)高血压危象或高血压脑病病史; 14.2)颅内出血或脊髓内出血病史; 14.3)肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者(如中央型肺鳞癌); 14.4)开始研究治疗前6个月内，发生过血栓形成或栓塞事件，或患有显著的血管疾病(如需手术修复的主动脉瘤); 14.5)开始研究治疗前6 个月内，有腹瘘、气管食管瘘、胃肠穿孔或腹腔脓肿病史; 14.6)筛选前1个月内，出现任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血; 14.7)开始研究治疗前2周内，使用出于治疗目的的抗凝治疗(低分子量肝素除外); 14.8)开始研究治疗前10天内，使用抗血小板药物治疗，如阿司匹林(>325 mg/天)、氯吡格雷(>75 mg/天)、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等; 14.9)开始研究治疗前7天内，进行了粗针穿刺活检或其他小手术，不包括血管输液装置的放置; 14.10)既往接受抗血管生成疗法时，出现过与抗血管生成疗法相关的≥3级毒性(发热等研究者认为对受试者不产生安全性风险的毒性除外); 14.11)存在严重胃肠功能异常，可能影响安罗替尼的摄入、转运或吸收者(如无法吞咽、无法控制的呕吐、大面积胃肠道切除史、慢性腹泻、需长期服用PPI类抑酸药物的胃部疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠梗阻等)

15. 已知有异体器官移植史或异体造血干细胞移植史

16. 既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆、精神分裂症等

17. 人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或已知有获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)

18. 梅毒抗体阳性

19. 有活动性肺结核，或既往有肺结核感染史但经治疗未能控制者

20. HBsAg阳性或HBcAb阳性，且HBV-DNA> 500 IU/mL; HCV-Ab阳性，且HCV-RNA高于研究中心检测下限(如本中心无法检测HCV-RNA，可接受外院结果，应提供相关报告)

21. 经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受研究药物治疗的风险，或是对于出现的毒性反应及AE的解释造成混淆的