尼洛替尼的作用机制是什么？

由于其化学结构，尼罗替尼通过选择性抑制 BCR-ABL 自磷酸化的能力在 CML 中显示出抗癌活性。与 ABL 结合模式的微小变化使尼罗替尼能够比伊马替尼更有效地抑制伊马替尼敏感和耐药 CML 细胞系的细胞增殖。8 , 20 , 24 , 25额外的临床前工作表明尼罗替尼在 CML 中的抗癌活性是抗增殖而不是促凋亡。

尽管尼罗替尼并非专门设计用于治疗 GIST，但其对 BCR-ABL 以外的激酶的体外活性，特别是 KIT-和 PDGFRα(已知两者在 GIST 中均具有致癌性)导致其在这种情况下进行评估。KIT 或 PDGFRα 受体酪氨酸激酶内的特定致癌突变导致受体的组成型磷酸化和活化，导致不受控制的细胞增殖和随后发展为包括 GIST 在内的几种人类恶性肿瘤。已知 KIT 的四个不同区域在 GIST 中发生突变，其中外显子 11 编码的近膜部分最常受到影响(约 67% 的 GIST)，其次是外显子 9(约 10%)、外显子 13 的突变(~1–2%) 和外显子 17 (~1%)。27在所有已知的突变类型中，大约 80% 的 GIST 在KIT 中存在突变，而 5-8% 在PDGFRA中有突变，12-15% 是野生型。

对 KIT 和突变细胞系的活性

体外研究表明尼罗替尼是几种KIT突变细胞系的有效抑制剂。表格1)。尼罗替尼在抑制外显子 11 KIT V560de1和外显子 13 KIT K642E突变细胞的增殖方面与伊马替尼一样有效20并且还在体外有效地抑制外显子 11 KIT V560G突变细胞的增殖(IC 50 108 nM)。29对含有KIT V560G突变肿瘤的异种移植物的活性也已在体内得到证实。30针对表达野生型 KIT 的鼠 Ba/F3 细胞，与其他 TKI 相比，尼罗替尼也是一种更有效的细胞增殖抑制剂，达到 IC 50与 TKI 舒尼替尼、达沙替尼、索拉非尼和伊马替尼的 245、316、910 和 3132 nM 相比，分别为 35 nM。