普纳替尼/帕纳替尼(PONATINIB)治疗慢性期粒细胞白血病效益如何？

普纳替尼(Ponatinib)是一种第三代的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，在与第二代的TKI治疗耐药/不耐受的CP-CML的比较中(PACEⅡ期研究，剂量为45mg/d)，显示出了更深、更持久的治疗反应，并给患者带来了更多的生存获益。而事后分析表明，药物剂量和不良事件和治疗反应之间存在相应关系，特别是在动脉闭塞事件(AOEs)方面。

为了探明基于治疗反应的普纳替尼Ponatinib给药方案在治疗耐药/不耐受CP-CML的疗效和安全性，研究者设计了Ⅱ期随机的OPTIC临床研究。入组的患者为对≥2个TKIs耐药/不耐受或BCR-ABL1 T315I突变的CP-CML患者，共283例，分别纳入了A组[45mg(起始剂量)-15mg,94例]、B组[30mg(起始剂量)-15mg,95例]和C组(15mg,94例)。当队列A、B组的患者达到BCR-ABL1IS≤1%时，剂量减少至15mg.研究主要终点是12个月时是否达到BCR-ABL1IS≤1%，次要终点是基于细胞遗传学的分子反应和安全结果。98%和55%的患者分别接受≥2种和≥3种TKI治疗，99%的患者具备耐药性疾病，40%的患者具备≥1的基线突变(23%的患者为T315I突变)。在中位时间为32个月的随访时间之后，134例患者依旧在接受治疗，204例患者在PON研究中普纳替尼Ponatinib的暴露时间≥12个月。

12个月时达到BCR-ABL1IS≤1%的情况，在12个月时，A、B组在达到BCR-ABL1IS≤1%，并将剂量降低为15mg的患者总数为73例，75%(55/73)的患者在剂量降低后对治疗持续有效，其中91%(50/55)的患者在后续可以持续该方案治疗6个月甚至更长时间。两组患者中，在剂量降低后失去治疗反应而又重新提升剂量的患者数分别为13例和5例。此外，在基线为T315I突变的患者中，12个月治疗后，A组BCR-ABL1IS≤1%的最佳治疗反应率最高(60%)。

生存获益情况，三组的无疾病进展生存(PFS)分别为未达到、未达到和45.6个月，而OS获益无显著差异。