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普纳替尼药代动力学特性

发布时间:2021-12-07 人气:195

分配

Ponatinib在体外与血浆蛋白高度结合 (> 99%) 。ponatinib 的血液/血浆比率为 0.96。Ponatinib 不会被布洛芬、硝苯地平、普萘洛尔、水杨酸或华法林同时给药所取代。每日剂量为 45 mg 时,几何平均 (CV%) 表观稳态分布容积为 1101 L (94%),表明 ponatinib 广泛分布于血管外空间。体外研究表明,ponatinib 要么不是 P-gp 和乳腺癌耐药蛋白 BCRP 的底物,要么是弱底物。Ponatinib 不是人类有机阴离子转运多肽 OATP1B1、OATP1B3 和有机阳离子转运蛋白 OCT-1 的底物。

生物转化

普纳替尼通过酯酶和/或酰胺酶代谢为无活性的羧酸,并通过 CYP3A4 代谢为活性比普纳替尼低 4 倍的 N-去甲基代谢物。羧酸和 N-去甲基代谢物分别占 ponatinib 循环水平的 58% 和 2%。

在治疗血清浓度下,普纳替尼在体外不抑制 OATP1B1 或 OATP1B3、OCT1 或 OCT2、有机阴离子转运蛋白 OAT1 或 OAT3 或胆盐输出泵 (BSEP) 。因此,临床药物相互作用不太可能由于普纳替尼介导的这些转运蛋白底物的抑制而发生。体外研究表明,由于普纳替尼对 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A 或 CYP2D6 底物代谢的抑制作用,不太可能发生临床药物相互作用。

一个体外在人肝细胞的研究表明,临床药物产品的相互作用也是不太可能发生作为CYP1A2,CYP2B6,或CYP3A底物的代谢的普纳替尼介导的诱导的结果。

消除

单次和多次 45 mg 剂量的 Iclusig 后,ponatinib 的终末消除半衰期为 22 小时,稳态条件通常在连续给药的 1 周内达到。每天一次给药时,在首次给药和稳态条件之间,ponatinib 的血浆暴露量增加了约 1.5 倍。尽管连续给药时血浆 ponatinib 暴露增加至稳态水平,但一项群体药代动力学分析预测连续给药的前两周内表观口服清除率的增加有限,这被认为与临床无关。普纳替尼主要通过粪便排出。单次口服 [ 14C]-标记的普纳替尼,大约 87% 的放射性剂量在粪便中回收,大约 5% 在尿液中回收。粪便和尿液中未改变的普纳替尼分别占给药剂量的 24% 和 < 1%,其余剂量包含代谢物。

肾功能不全

尚未在肾功能不全患者中研究 Iclusig。尽管肾脏排泄不是普纳替尼消除的主要途径,但尚未确定中度或重度肾功能损害影响肝脏消除的可能性(见第 4.2 节)。

肝功能损害

对轻度、中度或重度肝功能损害的患者和肝功能正常的健康志愿者给予单剂量 30 mg 的普纳替尼。Ponatinib C max在轻度肝损伤患者和肝功能正常的健康志愿者中相当。在中度或重度肝功能不全患者中,轻度、中度和重度肝功能不全患者的普纳替尼 C max和 AUC 0-∞较低,波纳替尼血浆消除半衰期较长,但与正常的健康志愿者相比,在临床上没有显着差异。肝功能。

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