Venetoclax(维奈托克)首个用于慢性淋巴细胞白血病患者的 BCL-2 抑制剂

H&O venetoclax 的作用机制是什么，为什么它适用于慢性淋巴细胞白血病 (CLL)?

JS Venetoclax(Venclexta，AbbVie/Genentech)具有独特的作用机制。它是称为 BH3 模拟物的新型药物中的第一种药物。Venetoclax 与特定蛋白质 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL-2) 具有高度亲和力，该蛋白质属于细胞内调节细胞凋亡的蛋白质家族。Venetoclax 对 BCL-2 具有极好的选择性。通过与 BCL-2 结合并抑制其正常功能，venetoclax 释放了通常会与 BCL-2 结合以启动凋亡级联反应的蛋白质。

Venetoclax 已在多种疾病中进行了研究。它在 CLL 中具有最大的临床活性。BCL-2 的过度表达是 CLL 的一个近乎普遍的特征，并且是该疾病病理生理学的内在特征。CLL 中非常常见的染色体 13q 缺失删除了一个调节元件，即 microRNA，它通常起到抑制 BCL-2 表达的作用。

H&O 您所在的机构对 venetoclax 的开发有何贡献?

JS 我在澳大利亚墨尔本的 Peter MacCallum 癌症中心和皇家墨尔本医院从事临床工作。BCL-2 细胞功能的开创性发现是在 1980 年代后期由附近的医学研究所 Walter and Eliza Hall Institute 的 David Vaux 博士发现的。从那时起，皇家墨尔本医院和 Peter MacCallum 癌症中心的研究人员探索了靶向 BCL-2 和其他家庭成员作为恶性肿瘤治疗手段的方法。研究始于 BCL-2 靶向蛋白质，例如反义寡核苷酸 Oblimersen 钠。发现该代理具有最小活性。2008 年，该中心开始研究早期的、选择性较低的 BH3 模拟 navitoclax。在 1 期研究中，navitoclax 显示出显着的活性，

Venetoclax 是第二代药物，仅针对 BCL-2。Andrew Roberts 博士和我参与了 venetoclax 的首次人体 1 期试验的开发。事实上，全球首批接受 venetoclax 治疗的 3 名患者于 2011 年 7 月在墨尔本接受治疗。因此，墨尔本的机构参与了该分子功能的发现以及首批患者的治疗。一个由大量科学家和临床研究人员组成的团队为该疗法的临床前和临床开发做出了贡献。