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非小细胞肺癌的靶向治疗:专注于卡马替尼( Capmatinib) 和伴随诊断

发布时间:2021-11-29 人气:291

摘要: 与非驱动突变的 NSCLC 相比,促进非小细胞肺癌 (NSCLC) 肿瘤发生的MET失调与化疗后更差的结果相关,并且通过导致MET外显子 14 跳跃 ( MET ex14) 的突变发生) 或导致受体信号增强的基因扩增和过表达。Capmatinib 是第一个获得 FDA 批准的具有MET ex14 跳跃突变的非小细胞肺癌靶向治疗药物,于 2020 年获得批准。 FoundationOne ®CDx 是一种针对实体瘤的综合基因组分析测试,同时被批准作为卡马替尼使用的伴随诊断。卡马替尼单药治疗的 GEOMETRY mono-1 II 期试验表明,初治 (n=28) 的总缓解率 (ORR) 为 68%,预先治疗的 (n=69) MET ex14 跳过晚期 NSCLC的总体缓解率 (ORR) 为 41% ;在MET扩增的晚期 NSCLC(基因拷贝数 ≥ 10)中,观察到在未治疗的疾病中 ORR 为 40%,在预先治疗的疾病中为 29%。本综述概述了支持卡马替尼批准用于治疗 NSCLC 和 FoundationOne ®的临床数据CDx 批准作为伴随诊断。我们详细介绍了卡马替尼的实际临床管理,包括剂量和毒性管理,将卡马替尼与其他已批准和研究性的 MET 靶向疗法进行比较,讨论卡马替尼的局限性,并重点介绍卡马替尼在组合方法中的正在进行的试验。

关键词:卡马替尼,MET外显子 14 跳跃,非小细胞肺癌,FoundationOne CDx

介绍

在精准肿瘤学时代,越来越多的针对常见驱动突变的靶向治疗使许多非小细胞肺癌患者受益。与此同时,癌症诊断领域正在快速发展,如新一代测序 (NGS) 等分子技术为临床个体化癌症治疗铺平了道路。新的靶向疗法和伴随诊断正在迅速开发并被批准用于以前缺乏有效治疗的癌基因驱动的癌症,包括由异常 MET 活性驱动的非小细胞肺癌。

MET是一种原癌基因,由于包括MET ex14 或MET基因扩增在内的功能获得性改变,它有助于非小细胞肺癌的新发肿瘤发生和耐药性。1根据 II 期 GEOMETRY 单 1 开放标签、多中心临床试验的结果,卡马替尼于 2020 年 5 月与 FoundationOne ® CDx一起获得了 FDA 的加速批准,作为MET ex14 跳过 NSCLC的首个靶向治疗和伴随诊断。2在本综述中,我们概述了卡马替尼的临床前、临床和安全性数据,并描述了支持 FoundationOne CDx 测试作为卡马替尼MET伴随诊断的数据ex14 NSCLC。我们还讨论了这种有前途的治疗药物和 MET 驱动的 NSCLC 替代疗法的当前正在进行的试验和未来方向,为在这个快速发展的领域中使用卡马替尼提供临床背景。

非小细胞肺癌的靶向治疗:专注于 Capmatinib 和伴随诊断

摘要: 与非驱动突变的 NSCLC 相比,促进非小细胞肺癌 (NSCLC) 肿瘤发生的MET失调与化疗后更差的结果相关,并且通过导致MET外显子 14 跳跃 ( MET ex14) 的突变发生) 或导致受体信号增强的基因扩增和过表达。Capmatinib 是第一个获得 FDA 批准的具有MET ex14 跳跃突变的非小细胞肺癌靶向治疗药物,于 2020 年获得批准。 FoundationOne ®CDx 是一种针对实体瘤的综合基因组分析测试,同时被批准作为卡马替尼使用的伴随诊断。卡马替尼单药治疗的 GEOMETRY mono-1 II 期试验表明,初治 (n=28) 的总缓解率 (ORR) 为 68%,预先治疗的 (n=69) MET ex14 跳过晚期 NSCLC的总体缓解率 (ORR) 为 41% ;在MET扩增的晚期 NSCLC(基因拷贝数 ≥ 10)中,观察到在未治疗的疾病中 ORR 为 40%,在预先治疗的疾病中为 29%。本综述概述了支持卡马替尼批准用于治疗 NSCLC 和 FoundationOne ®的临床数据CDx 批准作为伴随诊断。我们详细介绍了卡马替尼的实际临床管理,包括剂量和毒性管理,将卡马替尼与其他已批准和研究性的 MET 靶向疗法进行比较,讨论卡马替尼的局限性,并重点介绍卡马替尼在组合方法中的正在进行的试验。

关键词:卡马替尼,MET外显子 14 跳跃,非小细胞肺癌,FoundationOne CDx

介绍

在精准肿瘤学时代,越来越多的针对常见驱动突变的靶向治疗使许多非小细胞肺癌患者受益。与此同时,癌症诊断领域正在快速发展,如新一代测序 (NGS) 等分子技术为临床个体化癌症治疗铺平了道路。新的靶向疗法和伴随诊断正在迅速开发并被批准用于以前缺乏有效治疗的癌基因驱动的癌症,包括由异常 MET 活性驱动的非小细胞肺癌。

MET是一种原癌基因,由于包括MET ex14 或MET基因扩增在内的功能获得性改变,它有助于非小细胞肺癌的新发肿瘤发生和耐药性。1根据 II 期 GEOMETRY 单 1 开放标签、多中心临床试验的结果,卡马替尼于 2020 年 5 月与 FoundationOne ® CDx一起获得了 FDA 的加速批准,作为MET ex14 跳过 NSCLC的首个靶向治疗和伴随诊断。2在本综述中,我们概述了卡马替尼的临床前、临床和安全性数据,并描述了支持 FoundationOne CDx 测试作为卡马替尼MET伴随诊断的数据ex14 NSCLC。我们还讨论了这种有前途的治疗药物和 MET 驱动的 NSCLC 替代疗法的当前正在进行的试验和未来方向,为在这个快速发展的领域中使用卡马替尼提供临床背景。

NSCLC 中 MET 改变的发病机制、诊断和患病率

间充质-上皮转化 (MET) 是一种跨膜受体酪氨酸激酶,可结合配体肝细胞生长因子 (HGF),在许多上皮细胞类型中表达,并在发育和组织再生中发挥多种作用。3在正常组织中,MET 的同源二聚化和磷酸化导致下游 RAS、PI3K-AKT、Wnt 和 STAT 生长信号通路的激活。在 MET 改变的肿瘤中,这些下游途径的过度激活有助于肿瘤发生。

在许多癌症中,MET 失调既是主要的致癌驱动因素,也是导致肿瘤细胞生长、存活和侵袭的次要耐药机制。5致癌性 MET 改变的基础有两种主要分子机制:导致MET外显子 14 跳跃和MET基因扩增的突变,它们具有相似的致瘤效应,但具有不同的诊断和治疗考虑。MET ex14 跳跃是一种功能获得性突变,由外显子 14 周围或外显子 14 内的剪接位点的多种遗传改变引起,其编码近膜域泛素化位点,作为关键的负调控元件,促进受体降解和防止 MET 过度信号。6、7这组体细胞突变促进了异常MET转录,外显子 13 和 15 融合,导致调节域被排除,突变 MET 受体上调信号传导。8由于导致MET ex14 跳跃的突变的多样性,检测各种剪接位点突变的 NGS 和检测可变剪接后截短模板的 RT-PCR 是这些突变最敏感和最全面的诊断工具。8 , 9 MET扩增的诊断是通过荧光原位杂交 (FISH) 分析报告MET到染色体 7 着丝粒 ( MET /CEP7 ) 比率或 NGS 报告每个细胞的基因拷贝数 (GCN)。先前寻求定义MET扩增的研究使用 FISH 在 686 例 NSCLC 中分析了平均MET /细胞和平均MET / CEP7。作者将高扩增定义为MET /cell ≥7或MET / CEP7 ≥5,中等扩增定义为MET /cell ≥6 至 <7 或MET / CEP7 >2.2 至 <5,低扩增定义为MET /cell ≥5 至 < 6 或MET / CEP7 ≥1.8 至 ≤2.2。MET /cell <5 和MET / CEP7<1.8 定义为无扩增。虽然扩增水平的界限在该领域存在很大差异,但使用作者定义的高、中和低扩增之间的细分,作者得出结论,MET /cell ≥7或MET / CEP7 ≥5 与对 MET 的最强反应相关抑制。因此,他们得出结论,这些诊断标准表明MET扩增率很高。

在 NSCLC 中,MET失调是与较差结果相关的预后生物标志物。11-13 MET ex14 最常表现为主要驱动突变,发生在 3-4% 的 NSCLC 患者和 8-22% 的罕见 NSCLC 亚型肺肉瘤样癌患者中。7 , 14–16鉴于应用的定义和临界值不同,很难定义 NSCLC中MET扩增的频率,但在一项综合分析中,MET扩增定义为MET / CEP 7 ≥2.0 或MET /cell ≥6大约 3% 的初治 NSCLC 患者。17在大约 20% 的抗 EGFR TKI 治疗患者中,MET 扩增作为一种耐药机制更常见。17 , 18 MET ex14 NSCLC 的15-21% 发生并发 MET 扩增,14 , 19而其他驱动突变(即 EGFR、ALK、ROS1、BRAF)在MET ex14 肿瘤中很少发现,19表明MET ex14 跳跃是肿瘤发生的独立驱动因素。20-40% 的MET ex14 NSCLC患者发生脑转移,这一频率与所有 IV 期 NSCLC 相似。20 , 21尽管 MET 驱动的 NSCLC 盛行,但在 2020 年 5 月卡马替尼批准用于MET ex14 NSCLC 之前,靶向治疗主要限于多激酶抑制剂克唑替尼和卡博替尼的标签外使用。

Capmatinib 用于治疗METex14跳跃和 MET 扩增的非小细胞肺癌

Capmatinib 是一种 I 型 MET 抑制剂,具有高效力 (IC 50 = 0.13 nmol/L) 和选择性。22 ATP 竞争性 TKI 结合野生型和外显子 14 跳过的 MET 蛋白产物(图 1),并在超过 400 种候选激酶的筛选中证明了对 MET 激酶及其疾病变体的选择性。23该药物是口服生物可利用的,主要由 CYP3A4 和醛氧化酶代谢。

capmatinib 的临床前研究发现它有效抑制 MET 受体信号,阻止肿瘤生长并诱导细胞凋亡。Capmatinib 在携带MET ex14 或MET扩增的肺癌和肝癌肿瘤的小鼠异种移植模型中显示出活性。22 , 23在 TKI 后获得耐药性的 NSCLC 细胞系中,用卡马替尼治疗也恢复了对厄洛替尼(一种抗 EGFR TKI)的敏感性。25有趣的是,在小鼠体内研究卡马替尼联合标准化疗的体内实验发现卡马替尼不仅增加了顺铂和多柔比星的抗肿瘤功效,而且限制了它们各自的肾毒性和心脏毒性。

作为第一个获得 FDA 批准的针对MET ex14 跳跃突变的非小细胞肺癌的靶向治疗和伴随诊断,capmatinib 和 FoundationOne ® CDx 解决了肿瘤学诊断和治疗具有MET ex14 跳跃突变的肿瘤的未满足需求。此外,卡马替尼的 MET 导向治疗已证明对MET肿瘤有效扩增,最常观察到的 de novo 扩增和二次扩增是抗 EGFR TKI 耐药的一种机制,尽管它尚未获准在这些情况下使用。capmatinib 的毒性特征是可控的,在所有抗 MET TKI 中最常报告外周水肿和恶心。与其他正在研究的 MET TKI 相比,卡马替尼显示出强大的临床疗效和相似的毒性特征。卡马替尼与免疫检查点抑制剂和抗 EGFR TKI 联合治疗的持续研究正在进行中,并将密切关注以更好地描述卡马替尼在治疗 MET 驱动的 NSCLC 中的作用。

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