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来那替尼联合卡培他滨治疗晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌成人患者的临床疗效和安全性

发布时间:2021-11-01 人气:47

摘要:人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性癌症占所有乳腺肿瘤的 15-20%。几种药物已在转移性环境中获得批准,包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 以及最近的抗体药物偶联物。来那替尼是一种泛 HER、不可逆的 TKI,对曲妥珠单抗耐药的乳腺癌模型具有有效的临床前活性。基于 I 期和 II 期临床试验,在随机 III 期 NALA 试验中,来那替尼加卡培他滨的组合与拉帕替尼和卡培他滨(一种针对曲妥珠单抗耐药疾病的既定方案)进行了比较。在该试验中,来那替尼增加了无进展生存期、缓解持续时间和及时干预 CNS 进展的益处。然而,没有总体生存获益,总体反应率没有增加,QoL 也没有改善。来那替尼组最常见的不良事件是腹泻,可通过洛哌丁胺预防性治疗来控制。结论:来那替尼是治疗转移性 HER2 阳性乳腺癌的治疗设备的重要补充。目前基于 NALA 试验结果对来那替尼和卡培他滨联合用药的定位需要考虑由于最近推出的新药(如纯 HER2 TKI tucatinib 和抗体药物偶联物曲妥珠单抗-deruxtecan)而迅速发展的情况. 来那替尼是治疗转移性 HER2 阳性乳腺癌的治疗设备的重要补充。目前基于 NALA 试验结果对来那替尼和卡培他滨联合用药的定位需要考虑由于最近推出的新药(如纯 HER2 TKI tucatinib 和抗体药物偶联物曲妥珠单抗-deruxtecan)而迅速发展的情况. 来那替尼是治疗转移性 HER2 阳性乳腺癌的治疗设备的重要补充。目前基于 NALA 试验结果对来那替尼和卡培他滨联合用药的定位需要考虑由于最近推出的新药(如纯 HER2 TKI tucatinib 和抗体药物偶联物曲妥珠单抗-deruxtecan)而迅速发展的情况.

关键词:来那替尼,酪氨酸激酶抑制剂,乳腺癌,HER2,转移,随机临床试验

介绍

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤(约占总数的 30%),是癌症相关死亡的第一大原因。1

从生物学的角度来看,乳腺癌可以分为分子定义的亚型,每种亚型都有不同的特征、临床行为和对特定抗癌治疗的反应。2 , 3

其中,人表皮生长因子受体 2(HER2)阳性癌症占所有乳腺肿瘤的 15-20%。4

它们通常更具攻击性,预后较差(尤其是与激素受体 (HR) 阳性/HER2 阴性相比),通常在诊断时发生转移,并且特别倾向于转移到中枢神经系统。

在过去的二十年里,自首个 HER2 靶向单克隆抗体曲妥珠单抗问世以来,HER2 阳性乳腺癌的自然病程有了很大改善。5

在进一步开发 HER2 靶向治疗潜力和克服药理学耐药性的推动下,新药的军备库不断扩大,从而显着改善了患有该类乳腺癌的女性的前景。

标准治疗

根据 CLEOPATRA 试验和 PERUSE 试验,在诊断为曲妥珠单抗敏感、晚期、HER2 阳性乳腺癌的女性中,首选的治疗方法是紫杉烷、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的联合。6 , 7

对于所有获得至少疾病稳定或什至反应的患者,要么使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗进行部分完整的维持治疗,对于激素受体(HR)阳性疾病的患者,推荐内分泌治疗。8

另外两项非常有影响力的随机试验,EMILIA 和 TH3RESA,将抗体-药物偶联物曲妥珠单抗-emtansine (T-DM1) 分别确立为曲妥珠单抗和紫杉烷以及曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药疾病患者的标准治疗方法。9–11

虽然一线和二线治疗已经相当成熟,但根据上述随机试验,目前还没有针对曲妥珠单抗/帕妥珠单抗和 T-DM1 耐药的患者的标准治疗方法。相反,根据过去进行的临床试验,有多种治疗选择,但没有一种是首选。11

来那替尼

来那替尼是一种 4-苯胺基-3-氰基喹啉衍生物,以马来酸来那替尼的形式制成片剂。12 来那替尼不可逆地抑制 HER1 和 HER2,它们与 HER3 和 HER4 一起构成跨膜酪氨酸激酶受体的 HER 家族。HER 受体由两个细胞外配体结合域、一个跨膜域和一个细胞内酪氨酸激酶域(HER3 除外)组成,13该家族在多种生理细胞过程中发挥着重要作用,并且当功能发生改变时,如 HER2 扩增或 HER1/EGFR 突变,在多种人类癌症中具有致病作用。因为 HER 家族成员可以是同源二聚体或异二聚体,HER3 似乎没有很强的酪氨酸激酶活性,而且 HER4 在癌症中的作用仍然未知,来那替尼与其他类似化合物一样,通常被称为泛 HER抑制剂。

与 HER1/EGFR 和 HER3 不同,HER1/EGFR 和 HER3 的空间构象在配体结合时会发生变化,HER2 具有“始终开放”的构象,当过度表达时,会与该家族的其他成员形成同源和异源二聚体。同源,最重要的是,异源二聚化激活 HER 受体的酪氨酸激酶活性,通过 Ras-Raf-MAPK 和 PI3K/AKT 通路触发下游信号传导,14来那替尼与半胱氨酸残基(HER1 中的 Cys773 和 HER2 中的 Cys805)形成共价结合,位于受体本身的三磷酸腺苷蛋白(ATP)结合口袋中,从而确定对受体激酶活性的抑制。此外,来那替尼降低视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化,抑制细胞周期蛋白D1表达,增加p27蛋白水平,具有阻断G1/S期细胞周期的作用,从而抑制细胞增殖和存活。15

在鼠异种移植模型中,来那替尼持续抑制 HER2 依赖性肿瘤的生长,在低表达 HER2 的细胞系中没有显着的抗肿瘤活性。16在携带 HER2 体细胞突变的细胞系中也发现了其功效(即使 HER2 未扩增),证实了来那替尼克服对其他抗 HER2 治疗可能产生的耐药性的能力。17

来那替尼 I 期试验

来那替尼的第一期 I 期试验于 2009 年发表。18这是一项开放标签研究,招募了 72 名患有 HER2 或 HER1/EGFR 阳性实体瘤的患者(其中 40% 患有乳腺癌)。来那替尼作为单药给药,剂量递增(从 40 到 500 毫克的剂量范围),然后观察一周,然后每天连续给药一次。

本研究的重点是确定来那替尼的剂量限制性毒性 (DLT)、最大耐受剂量 (MTD)、药代动力学特征和初步抗肿瘤活性。DLT 是 3 级腹泻,一名患者每天服用 180 毫克,4 名患者每天服用 400 毫克。因此,MTD 被确定为每天 320 毫克。所有患者都有不良事件,最常见的是腹泻 (88%),32% 的患者为 3-4 级。恶心 (64%)、疲劳 (63%)、呕吐 (50%) 和厌食 (40%) 是其他常见的不良事件。其中,只有少数患者的疲劳和呕吐达到 3 或 4 级(两种副作用均为 4%)。总体而言,31% 的患者需要减少剂量,并且 (18%) 因毒性而停止治疗。

来那替尼的吸收相对缓慢,中位 tmax 为 3 至 6.5 小时。来那替尼的稳态 Cmax 和曲线下面积 (AUC) 随剂量增加呈非线性增加,在 320 至 400 毫克剂量之间达到平台期。每天重复给药来那替尼 240 mg 后的平均蓄积率为 1.14,表明药物没有大的蓄积,240 剂来那替尼与食物一起服用后的平均消除半衰期为 14 小时。

在可用于肿瘤反应的 25 名乳腺癌患者的亚组中,8 名 (32%),其中大多数具有组织化学 HER2 3+ 肿瘤,至少达到了部分反应 (PR)。中位缓解持续时间 (mDOR) 为 4.8 个月(95% CI,1.9-9.5),中位无进展生存期(mPFS)为 3.6 个月(95% CI,1.7 -5.6)。

另一项 I 期试验招募了 21 名日本实体瘤患者,其中只有 3 名患有乳腺癌。这是一项剂量递增研究,评估了来那替尼在该人群中的安全性、DLT、MTD、抗肿瘤活性和药代动力学。

腹泻和厌食是 40% 患者在 320 mg 剂量下报告的 DLT。然后确定 MTD 为 240 毫克。最常见的不良事件是腹泻(95%,10% 的患者至少为 3 级)、疲劳(67%)、恶心和腹痛(43%)。三名乳腺癌患者(均接受曲妥珠单抗治疗)中有两名获得部分缓解,缓解持续时间分别为 16.1 周和 32.3 周。19

来那替尼 II 期试验

作为单一药物,来那替尼每天 240 毫克的剂量在一项 II 期试验中进行了测试,该试验包括 136 名 HER2 阳性乳腺癌患者。20

该研究招募了两组患者,一组接受过基于曲妥珠单抗的治疗(66 名患者),另一组接受过曲妥珠单抗治疗(70 名患者)。该研究达到了主要终点,即曲妥珠单抗预处理 (59%) 和曲妥珠单抗初治患者 (78%) 的 16 周 PFS 均超过 30%。对于曲妥珠单抗预处理和曲妥珠单抗初治患者,mPFS 分别为 22.3 和 39.6 周,总缓解率 (ORR) 分别为 24% 和 56%。腹泻是主要的不良事件,所有级别的总发生率为 93%(第一和第二队列分别为 97% 和 87%),需要在第一和第二组中分别减少 29% 和 4% 的患者剂量队列,分别。然而,只有一名患者因腹泻而不得不停止治疗。其他显着的副作用是恶心 (36%)、呕吐 (31%) 和疲劳 (24%)。

在一项非劣效性 II 期试验中,来那替尼的安全性和有效性与卡培他滨加拉帕替尼的安全性和有效性进行了比较。21该研究招募了 233 名先前必须接受紫杉烷加曲妥珠单抗治疗的患者。在每个 21 天周期的第 1-14 天,来拉替尼以 240 毫克的每日剂量连续口服给药,拉帕替尼以 1250 毫克的剂量每天连续口服给药,卡培他滨的剂量为 1000 毫克/米2 bis in die (BID) . 就主要研究终点 PFS 和 mPFS 而言,来那替尼未能表现出非劣势,来那替尼和卡培他滨加拉帕替尼的 mPFS 分别为 4.5 个月和 6.8 个月。

在总生存期 (OS)(19.7 个月对 23.6 个月)、ORR(29% 对 41%,p = 0.067)和临床受益率(CBR,44% 对 64%,p = 0.003)等次要终点方面,来那替尼也表现出较差的表现. 尽管未能表现出非劣势,但在本研究中证实了来那替尼作为单一药物的临床活性。两组的不良事件主要是胃肠道,但来那替尼与较少的剂量减少(分别为 20% 对 53%)、剂量延迟(32% 对 74%)和治疗中断(6% 对 17%)相关。

基于这些结果,Saura 等人于 2014 年发表的 I/II 期试验22探索了来那替尼和卡培他滨的组合。

该临床试验的第一部分是来那替尼和卡培他滨在不同实体瘤患者中的剂量发现研究。来那替尼连续给药的组合的 MTD 为每天 240 mg,在每个 21 天周期的第 1 至 14 天给药的卡培他滨为750 mg/m 2 BID。在研究的第二部分,将这两种化合物的这些剂量给药于 72 名先前接受过曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者。其中,65 人未接受过拉帕替尼治疗。拉帕替尼初治患者的 ORR 和 CBR 分别为 64% 和 72%,拉帕替尼治疗患者的 ORR 和 CBR 分别为 57% 和 71%。拉帕替尼初治和治疗的 PFS 分别为 40.3 周和 35.9 周。

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