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普拉替尼(Pralsetinib)适用于治疗具有重排的成年患者的转移性非小细胞肺癌

发布时间:2021-10-19 人气:63

普拉替尼(Pralsetinib)通过特异性抑制转染过程中重排 (RET) 酪氨酸激酶发挥抗肿瘤作用,包括多种不同的致癌 RET 融合、含有守门突变的突变 RET 激酶结构域,以及具有多种激活单点突变的 RET 激酶。由于在体外和体内,pralsetinib对 RET 的选择性高于其他激酶,5与以前使用的多激酶抑制剂相比,pralsetinib 被描述为具有更好的安全性。尽管如此,pralsetinib 的使用可能会增加高血压、出血事件、伤口愈合受损、肝毒性、间质性肺病/肺炎和胚胎-胎儿毒性的风险。

作用机制

转染过程中重排 (RET) 是一种跨膜受体酪氨酸激酶,包含细胞外、跨膜和细胞内结构域,其活性是正常肾脏和神经系统发育所必需的。组成型 RET 激活是通过染色体重排实现的,产生可二聚结构域与 3′ RET酪氨酸激酶结构域的5′ 融合,导致组成型二聚化和随后的自磷酸化;最常见的融合是KIF5B-RET和CCDC6-RET,尽管据报道有超过 35 个基因与RET融合。组成性激活导致下游信号传导增加,并与肿瘤侵袭、迁移和增殖有关。

Pralsetinib(以前称为 BLU-667)是通过筛选 10,000 多种不可知设计的激酶抑制剂,然后进行广泛的化学修饰以改善其特性而开发的。Pralsetinib对 WT RET 和几种突变形式(包括 CCDC6-RET)的体外IC 50值在 0.3-0.4 nmol/L 的范围内,并且对 RET 激酶的选择性高 100 倍,超过 371 种激酶的 96%测试。5正是这种对 RET 激酶的特异性抑制与患者的抗肿瘤活性和临床益处相关。

尽管与其他激酶相比,对 RET 的选择性增加,但据报道,pralsetinib 在临床相关浓度下可抑制 DDR1、TRKC、FLT3、JAK1-2、TRKA、VEGFR2、PDGFRb 和 FGFR1-2。这些发现的意义仍然不确定。

吸收

Pralsetinib 以 400 mg 每天一次给药导致平均稳态 C max为 2830 ng/mL(变异系数,CV,52.5%)和0-24h的AUC为 43900 ng*h/mL(CV 60.2%)。pralsetinib的 C max和 AUC 随剂量在 60 至 600 mg 每天一次的增加而不一致地增加,在该范围内的中位 T max为 2 至 4 小时。在每天一次 400 mg 时,pralsetinib 在三到五天内达到稳态血浆浓度。

Pralsetinib的吸收受食物影响。单剂量 400 mg 与高脂肪餐(800 至 1000 卡路里,其中 50 至 60% 的卡路里来自脂肪)使平均 C max增加 104%(95% CI 65-153%),平均 AUC 0 -∞ 122% (95% CI 96-152%),T max中位数为 4 到 8.5 小时。

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