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凡德他尼联合依维莫司治疗 ACVR1 突变型弥漫性内源性脑桥胶质瘤

发布时间:2021-10-11 人气:44

在四分之一的弥漫性内源性脑桥胶质瘤 (DIPG) 儿童中发现 ACVR1 的体细胞突变,但是没有获得许可用于该疾病的 ACVR1 抑制剂。

使用基于人工智能的平台来搜索 ACVR1 突变 DIPG 的批准化合物,vandetanib 和依维莫司的组合被确定为一种可能的治疗方法。Vandetanib 是一种 VEGFR/RET/EGFR 抑制剂,被发现靶向 ACVR1 (Kd=150nM) 并在体外降低 DIPG 细胞活力,但穿越血脑屏障的能力有限。

除 mTOR 外,依维莫司还抑制 ABCG2 (BCRP) 和 ABCB1 (P-gp) 转运蛋白,并在体外与凡德他尼联合使用时在 DIPG 细胞中具有协同作用。这种组合在体内耐受性良好,在原位 ACVR1 突变患者来源的 DIPG 异种移植模型中,显着延长了生存期并减少了肿瘤负荷。4 名 ACVR1 突变型 DIPG 患者接受了凡德他尼加 mTOR 抑制剂治疗,为未来的临床研究提供了这种组合的剂量和毒性特征。

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