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耐药白血病的靶向治疗新思路

发布时间:2021-10-09 人气:60

这项临床前研究发表在9月的《Blood Cancer Discovery》杂志上,有望为开发AML分子靶向疗法扫清药理学障碍。

大约三分之一的AML患者有FLT3基因突变。正常的FLT3基因会产生一种酶,向骨髓干细胞发出生长和补充的信号。当FLT3突变时,会导致白血病细胞快速生长,导致治疗后更高的复发率和更低的总体生存率。

FLT3突变的AML对一类叫做e-家族酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的药物特别敏感,使它们成为药物开发的首选药物,第一作者David Young医学博士说,他在约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心进行了这项研究。Young博士现在就职于美国国立卫生研究院的国家心肺血液研究所。

然而,这些TKIs和其他药物往往失败,患者复发。在人类白血病细胞系和小鼠的一系列实验中,Kimmel癌症中心的团队证明,人类α(1)-酸性糖蛋白(AGP)与药物结合,有效地阻止药物到达预期的FLT3突变靶点并杀死癌细胞。

约翰·霍普金斯大学金梅尔癌症中心儿童肿瘤科主任和凯尔·海多克肿瘤学教授Donald Small博士,及其同事用莱他替尼、TTT-3002或米哚妥林(midostaurin)是一种经食品和药物管理局(FDA)批准的药物,以不同浓度的FLT3为靶点,治疗从健康捐赠者或标准实验室条件下的人类血浆中生长的突变FLT3细胞系。血浆是血液中含有蛋白质和其他非细胞因子的透明部分。他们发现,与其他来源的血液成分不同,添加人血浆会降低TKI抑制FLT3的能力。进一步的测试发现,人类AGP与这三种药物结合,抑制它们杀死白血病细胞的能力。

为了证明这些发现的临床意义,研究人员收集了新诊断为AML的成年人的血液样本,并观察了他们的血浆对米哚妥林的影响。在高炎症的情况下,如在新诊断的白血病患者中,AGP水平升高。不出所料,这种药物在这些病例的人体血浆检测中失去了效力。

Young说:“米哚妥林非常特异和有效,自2017年FDA批准其用于成人AML患者以来,我们已经看到患者预后改善了约10%,但我们从未得到我们想要的‘本分’,因为它与AGP结合。”

在另一组实验中,该团队表明,通过添加一种也与AGP结合的药剂,这种血浆蛋白抑制可以被逆转。米哚妥林与AGP结合的亲和力与研究中三种药物的亲和力相当或更大。研究人员对人血浆蛋白、米哚妥林和米非司酮进行FLT3检测。他们发现米非司酮取代了与AGP结合的midostaurin,恢复了它的抗FLT3活性。他们在老鼠身上测试了这一概念,得到了类似的结果。

Young解释说:“我们想释放出足够的米哚妥林,让药物发挥作用。如果我们给人AGP,再给米哚妥林加米非司酮,它会杀死白血病细胞。米非司酮就像一个诱饵,阻止米哚妥林与糖蛋白结合。”

尽管还需要更多的测试和验证,但研究人员表示,米非司酮或其他具有类似AGP结合特性的药物可以在未来联合TKI治疗的临床试验中进行测试,或开发为蛋白血浆“诱饵”,以提高分子靶向治疗的有效性。即更多的药物可能具有米非司酮那样的功能,以恢复抗FLT3活性,并可能以其他方式与TKI疗法协同。

“也许有办法影响人体的药理学,让这些老药获得新的生命,”Young说。

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