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卡马替尼在 MET 外显子 14+ NSCLC 中显示出临床有意义的活性和颅内反应

发布时间:2021-10-09 人气:56

GEOMETRY mono-1 研究 (NCT0241413) 的结果证明了卡马替尼 (INC280) 在 97 名携带MET外显子 14 突变的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中的抗肿瘤功效和深度和持久反应。

该研究将患者分为 7 个队列,但本报告仅分析了队列 4(n = 69)和 5b(n = 28)中的患者。

“队列 4 和 5b 由具有MET外显子 14 突变的患者组成,”医学博士 Edward B. Garon 说。“在队列 4 中,患者已经接受了至少 1 种针对晚期疾病的先前治疗,而队列 5b 中的患者则未接受过治疗。”

由盲法独立审查委员会 (BIRC) 报告的队列 4 的主要终点客观缓解率 (ORR) 为 40.6% (95% CI, 28.9-53.1);在队列 5b 中,ORR 为 67.9%(95% CI,47.6-84.1)。队列 4 的中位缓解持续时间 (mDOR) 为 9.72 个月(95% CI,5.55-12.98),队列 5b 为 11.14 个月(95% CI,5.55-不可评估)。中位无进展生存期 (mPFS) 分别为 5.42 个月(95% CI,4.17-6.97)和 9.69 个月(95% CI,5.52-13.86)。

研究人员还观察到 54%(13 名中的 7 名)脑转移患者出现初步颅内反应。加州大学洛杉矶分校格芬医学院血液学/肿瘤学系医学系副教授 Garon 在 4 月 27 日至28, 2020. 1

IIIB 期或 IV 期 NSCLC 患者被纳入 II 期多队列研究。纳入标准包括 ECOG 体能状态小于或等于 1 且肿瘤为EGFR野生型、ALK阴性和MET失调的患者。

所有患者均接受每日两次 400 毫克的卡马替尼治疗,卡马替尼是MET受体酪氨酸激酶的一种小分子 ATP 竞争性可逆抑制剂,已被证明对具有MET激活的临床前癌症模型具有体外和体内作用。2

值得注意的是,两个队列都包括表现出神经系统稳定或无症状 BM 的患者,即使患者没有接受过局部治疗,例如放疗。

关键的次要终点是 DOR。其他次要终点是 PFS、总生存期和安全性。Garon 说,队列 4 和 5b 分别进行了分析,并具有独立的统计假设。

研究人员报告说,两个队列的基线特征相似,但中位年龄高于临床试验中驱动突变阳性 NSCLC 中通常观察到的年龄。然而,两个队列中患者年龄中位数均为 71 岁,与肺癌患者的总体年龄一致。腺癌是最常见的组织学类型。

“值得注意的是,两个队列中超过 10% 的患者患有 BM。具体而言,队列 4 中 15.9% 的患者和队列 5b 中 10.7% 的患者在入组时患有 BM,”Garon 说。

对于队列 4 中的患者,研究者评估的 ORR 为 42.0%(95% CI,30.2%-54.5%)。BIRC 的疾病控制率 (DCR) 为 78.3%(95% CI,66.7%-87.3%),研究者评估为 76.8%(95% CI,65.1%-86.1%)。

Garon 表示,队列 5b 的结果更令人印象深刻。研究者评估的 ORR 为 60.7%(95% CI,40.6%-78.5%)。BIRC 的 DCR 为 96.4%(95% CI,81.7%-99.9%),研究者评估的 DCR 为 96.4%(95% CI,81.7%-99.9%)。

Garon 说,瀑布图的评估表明,两个队列中的大多数患者都有深刻的反应。他观察到,由试验调查人员而不是中央审查评估的结果更高。

响应者的游泳图表明两个队列都具有快速和持久的响应,大多数患者在治疗的前 7 周内开始出现响应。“反应往往发生较早,超过 1 年,而且许多仍在进行中,”加伦说。

在基线时有 BMs 的 13 名可评估患者中,4 名患者的所有脑部病变完全消退,而其他 3 名有反应的患者的 3 个病变完全消退,4 例稳定;2 处病变完全消退,1 处稳定;并在 1 个病灶中竞争消退,在 3 个病灶中稳定。

Garon 强调了 1 名患者的结果,该患者是一名 73 岁女性,患有多发性骨髓瘤,之前曾接受过全脑放疗和派姆单抗(Keytruda)治疗,PD-L1 表达率为 85%。3个周期后观察到全身和颅内进展。她于 2018 年 2 月开始服用卡马替尼。

“在 2020 年 3 月的最后一次随访中,患者的身体和大脑都继续保持良好状态,”加伦说。“从 12 周前开始治疗以来,所有脑部病变都已完全消退。”

GEOMETRY 研究收集了具有MET突变的NSCLC 患者的最大安全数据集(N = 334)。

研究人员报告说,35.6% 的患者经历了 3/4 级不良事件 (AE),12.9% 的患者经历了严重的治疗相关 AE。报告的最常见 AE 是外周水肿(所有级别,41.6%;3/4 级,7.5%)。没有报告与治疗相关的死亡。

Garon 表示,21.9% 的患者因治疗相关 AE(TRAE)而减少剂量,11.1% 的患者因 TRAE 停止治疗。停止治疗的最常见原因 (≥1%) 是外周水肿 (1.8%)、肺炎 (1.5%) 和疲劳 (1.5%)。

“在具有MET外显子 14 突变的患者中,通常结果不佳且对标准疗法的反应不佳,卡马替尼已显示出具有临床意义的活性,”加隆说。“结果迅速而深入,导致初治和先前治疗的患者的反应持续时间令人印象深刻。”

Garon 强调,由于在MET外显子 14的初治患者中观察到较高的 ORR ,因此建议进行早期分子检测。需要进一步研究来验证该药物的颅内疗效。

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