阿达格拉西布Adagrasib是一种KRAS G12C抑制剂，可在体外和体内逆转ABCB1介导的多药耐药性

多药耐药性(MDR)是一种复杂的现象，在癌症治疗过程中经常导致化疗失败。ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白的过度表达是导致 MDR 的主要机制。迄今为止，尚无有效的MDR调节剂应用于临床。Adagrasib (MRTX849) 是一种针对 KRAS G12C 突变体的特异性抑制剂，目前正在研究治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 的临床试验。本研究的重点是研究 MRTX849 对 MDR 的规避。有需要的可以咨询我们最新价格和购买方法！

方法

通过MTT法评估MRTX849的细胞毒性和MDR逆转作用。通过流式细胞仪评估药物蓄积和药物流出。在裸鼠中的两个 ABCB1 过表达肿瘤异种移植模型中研究了 MRTX849 在体内的 MDR 逆转。MRTX849 和 ABCB1 底物结合位点之间的相互作用通过 [ 125 I]-IAAP-光亲和标记测定法进行了研究。进行钒酸盐敏感的 ATPase 测定以确定 MRTX849 是否会改变 ABCB1 ATPase 活性。MRTX849 对 ABCB1 和 PI3K/AKT 信号分子表达的影响通过流式细胞术、蛋白质印迹和定量实时 PCR 分析进行了检查。

结果

MRTX849 被证明可以在体外和体内增强 ABCB1 底物药物在转运蛋白过表达细胞中的抗癌功效。MDR 逆转作用对 ABCB1 具有特异性，因为在亲代敏感细胞或 ABCG2 介导的 MDR 细胞中未观察到类似作用。从机制上讲，MRTX849 通过抑制 ABCB1 流出活性，增加 ABCB1 底物的细胞积累，包括阿霉素 (Dox) 和罗丹明 123 (Rho123) 在 ABCB1 过表达的 MDR 细胞中。此外，MRTX849 刺激 ABCB1 ATP 酶活性并与 [ 125I ]-IAAP 竞争以浓度依赖性方式对 ABCB1 进行光标记。然而，在有效的 MDR 逆转药物浓度下，MRTX849 并未改变 ABCB1 的表达或 AKT/ERK 的磷酸化。

结论

总之，发现 MRTX849 通过特异性减弱耐药癌细胞中的 ABCB1 流出活性，在体外和体内克服 ABCB1 介导的 MDR。需要进一步的研究将 MRTX849 与常规化疗的组合转化为临床应用以规避 MDR。有需要Adagrasib 的可以咨询我们。