阿达格拉西布Adagrasib(MRTX849)在KRAS G12C突变型非小细胞肺癌脑转移中的效果有吗?

KRAS 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 伴脑转移 (BM) 的患者预后较差。阿达格拉西布Adagrasib (MRTX849) 是一种有效的口服小分子 KRAS G12C抑制剂，不可逆地选择性地结合 KRAS G12C，将其锁定在非活性状态。Adagrasib 已针对有利的药代动力学特性进行了优化，包括长半衰期(~24 小时)、广泛的组织分布、剂量依赖性药代动力学和中枢神经系统渗透;然而，KRAS G12C抑制剂的 BM 特异性抗肿瘤活性仍有待充分表征。

实验设计：

回顾性数据库查询确定了患有 KRAS 突变 NSCLC 的患者，以了解他们发展为 BM 的倾向。临床前研究评估了阿达格拉西的生理化学和药代动力学特性。携带颅内 KRAS G12C突变型 NSCLC 异种移植物 (LU99-Luc/H23-Luc/LU65-Luc) 的小鼠接受临床相关剂量的阿达格拉西治疗，血浆、脑脊液 (CSF) 和大脑中阿达拉西的水平与抗肿瘤药一起测定活动。在 KRYSTAL-1 试验的 Ib 期队列中，从 2 名患有 BM 的未经治疗的 NSCLC 患者中收集了初步临床数据，这些患者每天两次接受 adagrasib 600 mg;收集 CSF，测量阿达格拉西浓度，并评估 BM 中的抗肿瘤活性。

结果：

KRAS 突变型 NSCLC 患者表现出发生 BM 的高倾向性 (≥40%)。Adagrasib 渗透到脑脊液中，并在多个临床前 BM 模型中证明肿瘤消退并延长了生存期。在 2 名 NSCLC 和未经治疗的 BM 患者中，阿达格拉西的脑脊液浓度测得高于靶细胞 IC 50。两名患者均表现出相应的 BM 消退，支持阿达格拉西在大脑中的潜在临床活性。

结论：

这些数据支持在患有 KRAS G12C突变 NSCLC 且未经治疗的 BM 患者中进一步开发阿达格拉西。